利用外消旋原料催化不对称构建碳碳键是有机合成领域中具有重要意义和挑战性的课题。镍催化的烷基亲电试剂的交叉偶联反应已被证实是实现这一目标的有效方法之一。利用非手性有机锌试剂，已成功发展了一些镍催化烷基亲电试剂的不对称碳碳偶联反应（图1A）。虽然这些反应成功地控制了其中一个偶联碳的手性，但同时控制两个偶联碳的手性(即从产物四个可能的立体异构体中, 选择性地得到一个异构体)仍然是一个挑战。最近，加州理工大学Gregory C. Fu课题组利用镍催化, 成功实现外消旋烷基亲核试剂与亲电试剂的双碳不对称C(sp³)-C(sp³)偶联反应(Science, 2020, 367, 559-564) (图1B)。尽管作者使用EPR原位监测反应以及自由基捕获实验探究反应机理, 但这些信息还不够构建催化循环和理解不对称偶联的根源。从分子层面深入和完整地认识该不对称偶联反应的机理有助于改进或重新设计新的催化路线。

中国科学院大学张超深同学和导师陈祥雨教授、汪志祥教授发现前期的工作对这类反应的认识主要基于涉及NiI/NiII/NiIII的催化循环(图1C)，但这一机理与EPR实验没有观察到活性物种这一实验现象不相符。作者利用密度泛函理论对该催化反应的机理进行详细研究，揭示了手性控制的根源。研究发现: 底物可活化LNi^IIBr₂前驱体, 生成LNi⁰活性催化剂, 反应通过Ni⁰/Ni^II催化循环进行(图1D), Ni⁰通过氧化加成实现C-X键断裂, Ni^II通过还原消除形成C-C键。但是, 与常规的金属催化的双电子氧化还原偶联反应机理不一样, 氧化加成和转金属形成的Ni^II中间体(IMA和IMC, 图1D)可发生均裂, 形成瞬态Ni^I物种和自由基，这两个瞬态物种可通过反弹机制重新结合形成成新的Ni^II中间体(IMB和IMD) 实现底物手性的翻转或重置, 从而使反应沿着还原消除最有利的手性匹配方式进行。催化循环不涉及较稳定的Ni^I中间体, 解释了实验上观察不到EPR活性物种信号的现象。

图1. 前期的工作及本文的研究内容

根据对机理的详细计算结果, 作者进一步阐释了双碳不对称偶联反应的关键因素。(I)手性配体能够很好地区分还原消除过渡态的四个立体异构体。如图2A所示, H···H之间的距离表明在这四个立体异构体中，TS-SS的空间位阻最小。(II) Ni^II物种(IMA和IMC)能够发生Ni-C键均裂，而同一主族Pd^II均裂的热力学非常不利(图2B)，说明镍能进入Ni^I氧化态的重要性。(III)均裂Ni-C后生成底物1自由基可以通过p -π共轭而稳定，从而有利于Ni^II均裂(图2B), 解释了实验上使用的亲电试剂都含有三键结构。

图2. 控制双碳不对称偶联的关键因素

总结：本文通过密度泛函计算，揭示了带有手性配体的镍催化剂是如何控制外消旋烷基亲核试剂和亲电试剂的不对称双碳交叉偶联。Ni^II中间体均裂和重新结合成键来重置底物手性是该不对称双碳交叉偶联的关键。期待这一机制的揭示为实验发展新的不对称交叉偶联反应提供设计方向。

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How does the nickel catalyst control the doubly enantioconvergent coupling of racemic alkyl nucleophiles and electrophiles? The rebound mechanism

Chaoshen Zhang, Yu Lu, Ruihua Zhao, Xiang-Yu Chen and Zhi-Xiang Wang

Org. Chem. Front., 2020,7, 3411-3419

http://dx.doi.org/10.1039/D0QO00903B

陈祥雨 副教授

中国科学院大学 化学科学学院

汪志祥 教授

中国科学院大学 化学科学学院