前药化改造可以大大改善母体药物的药学性质，其中酯化是最为常见的一种策略。如苯酞衍生物作为载体已被应用于他洛柳酯（Talosalate）、他尼氟酯（Talniflumate）、他美辛（Talmetacin）和酞氨西林（Talampicillin）等前药的开发。然而至今为止，单一手性前药载体的引入并未得到应有的重视。此前，仅有通过分子内酯化方法合成瘤可宁（Chlorambucil）的苯酞酯手性前药的报道，而且存在底物适用范围局限和催化剂合成步骤较长等问题。因此开发新型高效的苯酞衍生物手性构建方法具有重要意义。

上海交通大学张万斌课题组在2010年开发了一类原料易得、合成简单的手性双环咪唑亲核有机小分子催化剂，并将其成功应用于不对称碳酰化和不对称磷酰化等反应中，取得了良好的催化效果。如利用含有氨基甲酸酯和大位阻金刚烷取代基的手性双环咪唑催化剂成功实现了抗新冠病毒药物瑞德西韦的首例高效不对称催化合成。最近张万斌课题组进一步将环己基取代的手性双环咪唑催化剂成功应用于苯酞衍生物的酰化动态动力学拆分反应之中，通过分子间酯化方法实现了苯酞酯手性前药的高效合成（图1）。机理研究显示该反应通过非常规的布朗斯特碱催化方式而不是亲核路易斯碱催化方式进行，其手性控制主要借助CH-π相互作用而不是常见的π-π相互作用实现。应用研究证明该方法能方便高效地合成妥抚癫（Valproic acid）、吲哚美辛（Indomethacin）和萘普生（Naproxen）的苯酞酯手性前药。

具体工作中，条件筛选结果表明相比于具有咪唑并哌啶结构的催化剂TIP，具有咪唑并吡咯烷结构的催化剂DPI可以取得更好的手性控制，尤其是具有环己基取代的Cy-DPI具有最佳的催化效果。辅助碱对反应具有一定的影响，其中四甲基哌啶可以取得更好的反应结果。降低反应体系浓度和温度并采用分批加酰化试剂的方式可以进一步提高反应的对映选择性。最终，研究者尝试采用连续进样的方法，使酯化产物的ee值提高到96%，而转化率依然可以维持在99%不变。底物拓展研究显示，该反应体系对不同取代基有很好的兼容性，苯环各个位置上具有给电子或吸电子取代基的底物均能以良好的反应收率和对映选择性被转化为相应产物。以双键替代模板底物的苯环骨架，该催化体系依然适用。接着，作者将开发的方法应用于合成上市药物妥抚癫、吲哚美辛和萘普生的手性苯酞酯前药，均可以获得优良的反应产率和立体选择性。

作者接着对反应机理进行了研究。在此前的研究中，Sp2-N型催化剂促进的不对称酰化反应一般被认为通过亲核路易斯碱机理进行。然而，经计算发现若该反应通过此机理进行，得到的产物构型与实验结果相反，而通过布朗斯特碱机理进行理论计算的结果与实验相符。进一步对关键中间体的分析显示，CH-π相互作用在反应中起到关键的立体控制作用（图3）。

张万斌教授团队利用课题组自主开发的手性双环咪唑有机小分子催化剂成功实现了3-羟基苯酞衍生物的酰化动态动力学拆分反应，获得了优良的反应产率和对映选择性（最高99% ee）。反应研究为苯酞酯类前药的手性合成提供了有效的新方法，机理计算为该类催化剂及相关反应研究提供了有价值的新信息。

论文信息：

Chiral Bicyclic Imidazole-Catalyzed Acylative Dynamic Kinetic Resolution for the Synthesis of Chiral Phthalidyl Esters

Muxing Zhou, Tatiana Gridneva, Zhenfeng Zhang, Ende He, Yangang Liu, and Wanbin Zhang*

Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202012445

Angewandte Chemie International Edition

《德国应用化学》