Tiacumicin B（Tcn-B，1，Scheme 1）是一种放线杆菌（Dactylosporangium aurantiacum）的发酵产物，可以抑制RNA聚合酶，从而阻碍其合成。2011年，FDA批准Tcn-B用于治疗与艰难梭菌相关的致命性肠道感染。Tcn-B的18元大环母核与两个糖即D-诺维糖和D-鼠李糖通过β-糖苷键连接，并包含14个手性中心和多个多取代烯烃。迄今为止，已经有多个课题组对 Tcn-B的全合成进行了研究。2015年，Gademann、Altmann和祝介平等人报道了Tcn-B糖苷配基的合成，只有Gademann完成了Tcn-B的全合成并解决了β-糖基化问题。此外，Gademann还合成了Tcn-B的三个同源物：tiacumicin A、mangrolide A和D；随后，de Brabander报道了mangrolide D的全合成。近日，法国国家科学研究中心天然物质化学研究所Stéphanie Norsikian和巴黎大学Emmanuel Roulland等人通过氢键导向的受体传递实现高选择性β-糖基化从而完成了Tiacumicin B的全合成，该成果发表于近期Angew. Chem. Int. Ed.（DOI: 10.1002/anie.202000231）。Tiacumicin B（1）的合成策略（Scheme 1）：Tcn-B切分为大小和复杂性相同的片段A、B和已知片段2。首先将片段A与片段2组装，然后关闭大环内酯，最后引入片段B。然而，Tcn-B的全合成依然具有不确定性：a）诺维糖基化处于后期步骤；b）需要高β-选择性；c）该大环内酯难以进行糖基化。
（图片来源; Angew. Chem. Int. Ed.）
首先，作者考虑通过在O3处含吡啶甲酰基（Pico）的苯硫基-鼠李糖基供体16与受体18进行β-选择性糖基化制备片段A（Scheme 2）。作者以市售的苯酚3为原料，经二氯代、TBS保护得到4；然后将其苄位甲基进行甲基化得到5，再脱保护得到羧酸6；再将羧基与酚羟基用丙酮叉保护，另一酚羟基用Nap保护得到醚8。鼠李糖基供体的合成（Scheme 2）：作者以糖苷9为原料，通过Zemplén脱乙酰化和4,6-苄叉保护得到二醇10。将其O3位TBS保护、O2位甲基化并脱保护得到三醇11。11经选择性甲苯磺酸化、LAH还原得到鼠李糖衍生物13。随后，按照Gademann报道的条件将醚8与二醇13组装得到14。最后，进行脱保护基操作得到供体16。
（图片来源; Angew. Chem. Int. Ed.）
随后，作者进行了糖基化尝试，当用三氟甲磺酸二甲基(甲硫基)锍时，未得到目标产物；当用NIS/TfOH时，供体16与受体18偶联得到19（76%, α/β=1/4）。为了提高β-选择性，在DTBMP和ADMB存在下，作者用Tf2O活化供体17后与受体18偶联得到19（α/β=1/20）。此外，作者通过对照实验即供体17'（17的类似物）进行偶联得到唯一产物19′，其α-构型表明供体17上的吡啶甲酰基可以通过形成氢键远程导向对β-面亲核进攻，从而验证了该糖基化是通过氢键导向进行的。最后，脱除吡啶甲酰基，并用TBS取代得到关键片段A（21）。
（图片来源; Angew. Chem. Int. Ed.）
片段2与A的组装（Scheme 4）：糖苷配基片段2与鼠李糖苷21经交叉偶联得到酯22（79%），然后其在120 ℃的Me3SnOH/甲苯中水解得到23。接下来，作者开始尝试大环内酯化。当用Yamaguchi报道的条件进行闭环时，产物24的收率仅为23%；当用Boden-Keck的方法时，收率提高至58%，但产物是C4-C5烯烃异构化混合物。最终，作者按照Shiina报道的条件进行大环内酯化得到24（72%）。
（图片来源; Angew. Chem. Int. Ed.）
片段B的合成（Scheme 5）：作者以D-阿拉伯糖25为原料，经选择性丙酮叉保护、TEMPO氧化和TBS保护得到内酯26；其经MeMgBr处理、TEMPO氧化得到内酯27；再经Dibal-H还原、脱除丙酮叉得到28。然后，在28的C1位引入苯硫基得到二醇29，再经多步简单转化得到醇33。在DCC作用下，将醇33与吡啶甲酸缩合得到硫化物34，再经mCPBA氧化得到亚砜35（片段B）。
（图片来源; Angew. Chem. Int. Ed.）
Tiacumicin B（1）的全合成（Scheme 6）：在DTBMP和ADMB存在下，作者用Tf2O活化了供体35与受体24偶联得到36（β/α＞20/1）。随后，用HF·NEt3脱除其TBS得到醇37；用DDQ氧化脱除2个MPM以及诺维糖O2位的Nap得到四醇38。然后，用铜催化条件（Cu(OAc)2/MeOH-DCM，0 ℃）脱除Pico得到39。最后，通过Pd催化条件（Pd2(dba)3/PPh3，1,3-二甲基巴比妥酸，Py/DMF，80℃）脱除最后一个Nap得到tiacumicin B（1），其旋光与天然化合物的数据一致。
（图片来源; Angew. Chem. Int. Ed.）
结语：
Norsikian和Roulland等人完成了tiacumicin B的全合成，其关键步骤包括高度β-选择性鼠李糖基化、Suzuki交叉偶联、选择性大环内酯化、β-选择性诺维糖基化以及保护基脱除。两种糖基化的显著面部选择性均依赖于远程3-O-吡啶甲酰基对引入糖基受体的氢键导向作用以及苯基亚砜离去基团的应用。
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