摘要：由于醇在整个化学科学中无处不在，这一官能团代表了一种非常有吸引力的开始材料，用于形成新的C–C键。在这里，本文证明了烷氧基三苯基膦离子的阳极制备和镍催化的阴极还原交叉偶联的结合提供了一种构建C(sp²)–C(sp³)键的有效方法，其中游离醇和芳基溴化物这两种容易获得的化学物可以直接用作偶联剂。这种镍催化的成对电解反应具有广泛的底物范围，具有广泛的功能，几个结构复杂的天然产物和药物的后期芳基化反应就说明了这一点。

介绍：开发有效和实用的方法来锻造sp²-和sp³杂化碳之间的连接一直是合成化学的一个中心话题。近年来，利用过渡金属催化的两亲电体间的还原交叉偶联已成为C(sp²)–C(sp³)键形成的一种有效策略，因为这些转化可以绕过有机金属试剂的制备和使用，反应装置简单，官能团相容性高。虽然这一领域的开创性贡献集中于使用卤代烷作为C(sp³)偶联剂(图1A，左图)，但此后范围扩大到包括环氧化物、氮杂环丙烷、烷基羧酸衍生物(活性酯)、烷基胺衍生物(吡啶盐、亚胺和铵盐)和烷基砜。

醇在大多数种类的分子中的普遍性使得它们作为潜在的C(sp³)偶联伙伴具有吸引力。然而，由于C-O键具有较强的键离解能和OH-基团的离解能力，醇很少直接用作交叉偶联的烷基化剂，π活化烯丙醇和苯甲醇是一个显著的例外。尽管许多醇衍生物在还原交叉偶联反应中已被广泛研究，包括烷基乙酸酯、甲苯磺酸酯、黄药酯、甲磺酸酯、新戊酸盐、草酸盐、磷酸盐、甲醚和氯甲酸盐(图1A，右图)，但此类衍生物需要从其醇前体和底物范围制备步骤通常仅限于烯丙醇和苯甲醇衍生物。因此，开发一种能直接利用游离醇构建C(sp²)–C(sp³)键的反应，理想地同时支持π-活化醇和烷基醇作为起始材料，具有综合吸引力。

电合成已被确定为一种可行的技术发现新的化学转化的非传统的机械途径。1980年，Ohmori集团最初报告称，三苯基膦(PPh₃)与醇的阳极氧化可以容易地生成烷氧基三苯基膦离子(Mitsunobu反应的关键中间体)(图1B)，并且这些烷氧基衍生物可以进一步用作烷基化剂以形成C–X键(X=O，N，S，Br，F，以Ph₃PO为离群(图1B)。考虑到在烷氧基三苯基膦离子形成过程中必须有两个电子当量被提供给阳极，并且这种交叉电试剂偶联需要两个电子当量，我们探索了电化学氧化和还原交叉偶联可以合并为成对电解反应以产生一个新的电化学反应的想法实现直接脱羟基交叉偶联的新型催化平台(图1C)。然而，我们意识到，这种针对C(sp²)–C(sp³)键形成的成对电解方法至少会带来两个主要挑战：(i)正确匹配成对反应伙伴固有氧化还原特性的要求，以及(ii)协调阳极氧化、阴极还原的反应速率，金属催化循环。

结果与讨论

反应优化：考虑到这些因素，本文首先在各种电化学条件下使用4-苯基-2-丁醇(1)、溴苯(2)、PPh₃和各种连接镍催化剂研究了提议的交叉偶联。由于机械和实际的考虑，所有的筛选反应都是在室温下在一个不分割的电池中进行的，并且有意识地避免使用昂贵的电极材料。表1说明了最佳反应参数以及这些反应的优化过程的简图(更多细节见支持信息)。

直接对照实验表明，在没有电流、镍催化剂、配体或PPh₃的情况下，偶联反应不会进行(条目1-4)。本文对电气条件(包括电极、电流和电解液)进行了广泛的评估，令人高兴的是，本文发现最好的成品率是由易于获得的石墨阳极和泡沫镍阴极提供的(条目5)。这一结果具有机械意义，因为迄今为止，大多数电化学形成C(sp²)–C(sp³)键的反应都利用牺牲阳极或还原剂来避免低价镍催化剂的竞争氧化。此外，这些材料与我们提出的收敛配对电解一致：它们应该支持净氧化还原中性转化。在0.2 mmol范围内工作，并保持电子当量总量不变，发现2到4 mA的电流同样有效(1.1–2.3 mA/cm2石墨，条目6)；将电流增加到4 mA以上会导致产量降低(条目7)。电解液LiClO₄和Et₄NBr可代替LiBr使用，但产率仅略有下降(条目8和条目9)，而其他测试电解液则表现缓慢。

NiBr₂和联吡啶配体(L1)的廉价组合为这种电化学脱羟基芳基化反应提供了最有效的催化剂体系。值得注意的是，使用Ni(COD)₂代替NiBr₂产生了相当的产率(条目10)，表明Ni(II)原位阴极还原为活性催化剂Ni(0)(参见下文)，过量的PPh₃可能作为阳极上的牺牲还原剂。此外，使用替代联吡啶配体，如L2和L3，仍然以令人满意的产率获得偶联产物(条目11和12)。碱的存在对于中和副产品HBr是至关重要的，这对产率是有害的(条目13)，并且会腐蚀泡沫镍阴极。在所调查的所有基地中，DIPEA的产量最高。尽管底物1需要7当量的PPh₃，但请注意：(i)使用3当量的PPh₃也可以以良好的产率(70%，条目14)生产所需的偶联产物3；(ii)对于许多额外的底物，使用3当量的PPh₃(见表2)；(iii)PPh₃是无毒、空气稳定和低成本的原料。此外，通过使用PPh₃芳基环上的各种取代基微调电子密度，反应效率没有得到提高(条目15和16)。在所有筛选的溶剂中，NMP提供了最好的产率，尽管使用DMA也产生了优异的产率(条目17)。当使用2当量的PhBr时，也获得了可比的产率(条目18)。最后，我们的筛选显示PhOTf和PhI也是可行的偶联伙伴(条目19和20)。

基板范围：确定了镍催化成对电解的最佳条件，考察了反应范围，如表2所示。一系列具有多种功能的烷基伯醇和仲醇，包括邻苯二甲酰亚胺(6)、吡啶(7)、酮(8)、氨基甲酸酯(9)、1,4-二氧六环(11)、氰基(12)、醚(13、14、17)、茚二烷(15)和酯(16、18)都被很好地容纳。此外，可将聚-PEG基序成功地并入芳香环(19)中。此外，π活化醇包括苯甲醇(20–23)、烯丙醇(27)和α-羟基羰基化合物(24–26)也高效地在该脱羟芳基化中起作用。值得注意的一个总趋势是，相对较少的空间位阻醇(例如16和20)往往比较多的空间位阻醇(例如18和21)更具反应性，并且叔醇在测试的反应环境中不适用。不同取代脂肪醇的竞争实验结果也与我们的观察结果一致(图2A)。

羟基广泛存在于结构复杂的药物和天然产物中。因此，我们进一步研究了各种密集功能化结构中的脱羟基芳基化反应。如表2C所示，药物和驱避剂，如奥斯美芬(28)、布西汀(29)、辛伐他汀(30)和淫羊藿苷(33)都适用于该反应，证明了这种电化学脱羟基芳基化对生物活性分子后期修饰的可行性。天然存在的醇如表雄酮(31)、香茅醇(32)、植物醇(34)和紫苏醇(35)也是有效的底物，能够以合成有用的产率获得所需的加合物。值得注意的是，甾体激素衍生物可的松中的伯醇能与溴苯顺利反应而不干扰天然叔醇，产物36的结构经X射线晶体学分析证实。

我们随后研究了芳基溴偶联剂的底物范围。首先，含有多种官能团的芳基环，如三氟甲基(37)、醚(38、42)、酯(39)、胺(40)、1,3-二氧杂环(41)和延伸的芳香环(43)被证明是可行的偶联伙伴。其次，还研究了一系列与药物相关且结构不同的杂环，包括吡啶(44)、二苯并呋喃(45)、吲哚(46)、苯并呋喃(47)、咔唑(48)、苯并[d]恶唑(49)、吲哚唑(50)和苯并[d]咪唑(51)，成功地得到了中等至良好产率的偶联产物。特别值得注意的是，(i)乙烯基溴(52)在该反应中是可行的，并且(ii)游离吲哚(46)和游离咔唑(48)可以在不保护氮化合物的情况下直接用于该交叉偶联，从而支持它们用作进一步改性的亲核中心。

力学研究

有趣的是，我们的底物范围探索揭示了反应位点的两个立体化学损失(表2、30和31)、一个自由基开环反应(96)和一个对映体纯度侵蚀现象(图2B)，这从机制上表明烷基自由基是通过这个脱羟基芳基化过程生成的。考虑到C–OH键不易直接均裂，产生烷基自由基的两条潜在途径似乎是可能的：(i)烷氧基三苯基膦离子可通过低价镍催化剂直接还原，或通过单电子转移(SET)在阴极还原，可能生成Ph₃PO和烷基；(ii)烷氧基三苯基膦离子可进一步与源自电解质LiBr或催化剂NiBr₂的溴离子反应以形成烷基溴。(97)这种原位生成的烷基溴可经历单电子还原以产生烷基自由基。

五行实验证据增加了第二条途径的分量：首先，考虑到芳基溴、NiBr₂和LiBr可以分别被三氟芳基酯、Ni(COD)₂和LiClO₄取代，而不会导致产量显著下降(表1，条目19、10和8)，在没有任何溴源的情况下进行对照实验(图2C，条目1)：从信息上讲，没有生产所需的耦合产品3。第二，当使用NiBr₂(0.2当量Br-)代替Ni(COD)₂时，以50%产率产生3(条目2)，并且使用LiBr作为电解液(1当量Br-)或PhBr作为偶联剂在很大程度上挽救了3的产率(条目3和条目4)。第三，详细的实验还表明，3的产率高度依赖于所用溴离子的当量(条目5和图2D)。第四，当直接使用烷基溴(条目6，1当量H2O用于PPh₃的阳极氧化)时，也可以产生所需的偶联产物3，尽管产率为21%。这一相对较低的产率归因于反应条件下烷基溴的β-消除。最后，从醇衍生的烷基溴化物被观察为一些底物的主要副产物(见支持信息)。

考虑到溴离子对这种脱羟芳基化反应至关重要，我们将注意力转向阳极氧化过程，因为溴离子、PPh₃和醇都容易在阳极上被氧化，烷氧基三苯基溴化膦的阳极形成的详细机制仍然不清楚。有趣的是，我们的循环伏安法研究表明，溴离子在NMP中比PPh₃和醇1更容易被氧化(氧化电位：LiBr、PPh₃和醇1的氧化电位分别为1.1、1.7和>2.0 V，与Ag/AgCl相比；详细信息请参见支持信息)，结果表明，Br₂可以首先在阳极上生成。根据Appel反应机理，Br₂能与PPh₃快速反应生成PPh₃Br₂，PPh₃Br₂能与醇进一步偶联生成烷氧基三苯基溴化膦。

虽然进一步的机理研究是明确的，我们的初步机理研究，结合Weix的镍催化还原偶联的优雅演示，支持以下提出的机制(图2E)。醇通过阳极Appel反应原位生成的烷基溴(IV)可通过单电子转移被Ni(I)络合物V还原，从而生成Ni(II)络合物VI和烷基自由基VII。随后，Ni(II)络合物VI从阴极抽出两个电子以平衡电化学平衡，产生Ni(0)络合物VIII。这种Ni(0)配合物可以扩散到反应溶液中。值得注意的是，这种还原过程还释放出两种溴离子，可在阳极氧化中重复使用，从而实现催化Appel反应。将VIII直接氧化加成芳基溴IX可产生Ni(II)芳基络合物X。此时，烷基自由基VII和Ni(II)芳基络合物X的组合可产生Ni(III)加合物XI，该加合物XI经还原消除后可产生所需的偶联产物XII和Ni(I)络合物V。

不能完全排除生成烷基自由基VII的替代途径：可能烷基溴在阴极通过SET直接还原，生成的烷基自由基可能被Ni(II)络合物X捕获，这种情况最终将生成相同的Ni(III)加合物XI(如图2E所示)。然而，考虑到(i)镍(II)络合物在还原交叉偶联中比溴化烷基更容易还原，以及(II)阴极上生成的短寿命烷基自由基扩散到反应溶液中与催化量的镍(II)络合物结合的可能性很低，我们目前的想法支持图2E中概述的机制。此外，由于在这种脱羟基芳基化反应中PPh₃以超化学计量的量存在，因此在NMP中进行了Ni(II)络合物VI与Ph₃P的化学计量反应。有趣的是，通过31P NMR分析观察到L1和PPh3之间没有配体交换。

结论

综上所述，通过在无隔膜的电化学池中合并阳极Appel反应和镍催化的阴极交叉电泳反应，我们实现了容易获得的游离醇的直接芳基化。除了特殊的底物通用性和官能团兼容性之外，这种一步成对电解可以避免在Appel反应中使用化学计量有害的CBr₄或Br₂，分离常见有毒的卤代烃，以及在还原交叉偶联中使用化学计量的Zn或Mn。此外，我们预计这种交叉偶联反应可能会得到广泛的应用，因为它的组成部分：自由醇和芳基溴化物的普遍存在。值得注意的是，利用普遍存在的醇作为C(sp³)偶联剂进行电化学直接脱羟基交叉偶联的能力将大大扩展有机电合成的合成效用。该反应的进一步发展和实际应用，以及详细的机理研究，目前正在我们的实验室进行。

Electrochemically Enabled, Nickel-Catalyzed Dehydroxylative Cross-Coupling of Alcohols with Aryl Halides

Zijian Li, Wenxuan Sun, Xianxu Wang, Luyang Li, Yong Zhang, and Chao Li*

DOI:10.1021/jacs.0c13093