苏州大学朱晨教授课题组利用螺桨烷具有双自由基的性质，选取合适的氟烷基硫/硒醚试剂RSO2S(Se)CFnHm,开发了一种实用的含氟烷基硫（硒）醚功能化双环[1.1.1]戊烷（BCP）的制备方法。该方法具有底物实用范围广、原子经济性好、操作简便、可克级制备等优点。
双环[1.1.1]戊烷（BCP）作为生物活性分子中叔丁基、炔基和苯基的生物电子等排体，可以显著改善药物在被动渗透率、水溶性、亲脂性和代谢稳定性等方面的性能。因此，快速高效地将BCP基团引入到药物分子核心骨架上对生物等排体的研究以及药物分子骨架的修饰和药物活性的改善具有十分重要的意义。螺桨烷是常见的BCP化合物的合成前体。含氟代甲硫基（SCFnHm）的生物活性分子由于其高亲脂性，在跨膜渗透和代谢稳定性方面表现出优异的药理活性。因此，将氟代甲硫基引入到BCP化合物中以构建新的BCP分子骨架对药物的发现和开发具有特殊的应用价值。近期，虽然螺桨烷的开环官能团化反应取得了一定的进展，但是通过自由基方式实现螺桨烷的开环双官能团化反应报道的比较少。而且根据调查研究发现，氟甲硫基取代的BCP化合物的合成还未见报道。最近，朱晨课题组利用螺桨烷具有双自由基的性质，选取合适的氟甲硫基试剂RSO2SCFnHm，设计了如下的反应路线（图1）：首先，螺桨烷的中心键均裂成双自由基中间体a；随后，中间体a被氟甲硫基试剂捕获，生成自由基中间体b和磺酰基自由基c；最后，中间体b和磺酰基自由基c偶联，得到最终的双官能团化的BCP产物。基于该设计路线，作者筛选了一系列条件，并确定了最优的反应条件：以1.5当量的PhSO2SCF3作为氟甲硫基试剂，乙腈作为溶剂，40 oC下反应即可以较高的产率得到目标产物（图2）。在最优条件下，他们对底物的适用范围进行了考察（图3）。该反应体系对很多官能团具有较好的兼容性。比如卤素、三氟甲基、氰基、酯基、硝基等吸电子基团以及甲基、甲氧基、均三甲基等供电子基团都可以较好地适用于该反应体系。除了芳基砜试剂外，噻吩砜、烷基砜和烯基砜试剂也能够以不错的产率得到对应的BCP产物。除三氟甲硫基试剂外，作者还尝试了二氟甲硫基试剂和一氟甲硫基试剂，该反应均能够顺利进行，并得到了令人满意的产率。为了进一步考察反应的适用性，作者将底物范围由氟甲硫基拓展到三氟甲硒基和全氟烷硒基，令人欣喜的是反应均能够顺利进行，并得到了一系列全氟烷硒基取代的BCP产物（图4）。将BCP骨架与生物活性分子偶联具有重要的合成价值，且在药物开发中具有潜在的应用前景。为了验证这一反应策略的实用性，作者将对溴苯基砜取代的BCP化合物通过偶联反应与脱氢松香胺结合，以良好的收率得到了偶联产物（图5A）。此外，作者还将二氟甲硫基取代的BCP产物进行了氘代实验，并得到了高氘代率的BCP化合物（图5B）。
图5 反应实用性考察 相关成果近期在线发表于Sci. China Chem.。博士生吴镇为文章的第一作者，朱晨教授为通讯作者。详细内容见：Zhen Wu, Yaohui Xu, Jige Liu, Xinxin Wu, Chen Zhu. A practical access tofluoroalkylthio(seleno)-functionalized bicyclo[1.1.1]pentanes. Sci. China Chem., 2020, doi:10.1007/s11426-020-9733-y.
目前评论：0