北京生命科学研究所李超课题组JACS： 电化学促进镍催化醇与芳基卤化物的脱羟基交叉偶联反应

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导读

近日，北京生命科学研究所李超课题组在JACS上发表论文，在无隔膜电解槽中将阳极Appel反应和镍催化阴极亲电反应相结合，可实现游离醇和芳基溴的脱羟基交叉偶联，从而有效的构建C(sp2)-C(sp3)键。同时，该反应具有温和的反应条件、广泛的底物范围、良好的官能团耐受性等特点。此外，通过对天然产物和药物的后期芳基化，进一步证明了该反应的实用性。文章链接DOI：10.1021/jacs.0c13093。


（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
近年来，过渡金属催化亲电试剂之间的还原性交叉偶联反应，作为构建C(sp2)-C(sp3)键的有效策略，可避免有机金属试剂的制备和使用，从而简化了反应过程，并提高了官能团的耐受性。对于此类反应，前期主要集中使用卤代烷烃作为C(sp3)偶联底物，后来又将底物范围扩展到环氧化物、烷基胺、烷基砜等（Figure 1A, left）。同时，醇也可作为潜在的C(sp3)偶联底物，但由于C-O键具有较高的键解离能和羟基基团的低离去能力，从而导致醇很少用于交叉偶联反应中的烷基化剂（除π-活化的烯丙基和苄醇）。在还原性交叉偶联反应中，许多醇衍生物已被广泛研究，如乙酸烷基酯、甲磺酸酯、磷酸酯等，但此类底物需从醇前体合成且底物范围通常限于烯丙基和苄基醇衍生物（Figure 1A, right）。近年来，电化学合成作为一种热门的研究领域。早在1980年，Ohmori课题组报道了三苯膦（PPh3）与醇进行阳极氧化生成烷氧基三苯基膦离子（Mitsunobu反应的关键中间体），再与亲核试剂反应，从而实现醇直接作为烷基化剂（Figure 1B）。受此启发，作者设想是否可将电化学氧化和还原性交叉偶联相结合，从而实现醇和芳基卤化物的直接脱羟基交叉偶联（Figure 1C）。然而，此策略存在两个 主要挑战：（i）需满足反应底物固有氧化还原特性的要求。（ii）需协调阳极氧化、阴极还原和金属催化循环的反应速率。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
首先，作者以4-苯基-2-丁醇（1）和溴苯（2）作为模型底物，对催化剂、配体、电极、电流、电解质等条件进行了大量的筛选。当以NiBr2为催化剂，L1为配体，DIPEA为碱，NMP为溶剂，LiBr为电解质，同时加入PPh3，可在4mA的无隔膜电解槽中室温反应，以90%的收率获得偶联产物3。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
在获得最佳反应条件后，作者对底物范围进行了扩展（Table 2）。一系列不同取代的烷基伯醇和仲醇（如吡啶基、醚基、酮基等），均可顺利反应，获得相应的产物6-19。同时，π-活化的醇底物（如苄醇、烯丙醇等）也与体系兼容，获得相应的产物20-27。值得注意的是，位阻较小的底物具有更高的反应性。此外，该策略可用于药物和天然产物的后期修饰，如奥培米芬（28）、布西汀（29）、辛伐他汀（30）、埃卡瑞丁（33）、表雄酮（31）、香茅醇（32）、叶绿醇（34）和紫苏醇（35）、可的松（36）等。
同时，作者也对芳基溴化物的范围进行了扩展。当芳环上含有不同的取代基时，如三氟甲基、醚、酯等，均可顺利反应，获得相应的产物37-42。其次，萘基以及其它杂环取代基（如吡啶基、苯并呋喃基、吲哚基、咔唑基等），均与体系兼容，获得中等至良好收率的产物43-51。此外，溴化乙烯（52）也为合适的底物。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
为了进一步了解反应的机理，作者进行了相关的对照实验（Figure 2）。首先，通过等比例的53、1和54与2竞争性反应时，位阻最小的底物53收率最高（Figure 2A）。其次，通过自由基开环以及对映体损失实验表明，反应可能通过脱羟基芳基化过程生成烷基自由基（Figure 2B）。此外，作者也对溴离子的作用进行了研究（Figure 2C）。在体系无溴离子时，未发生反应。若将Ni(COD)2改为NiBr2，可获得50%收率的产物3，若将电解质LiClO4改为LiBr时，收率可提高至86%，若将底物从PhOTf改为PhBr时，收率可进一步提高至92%（entries 1-4）。同时，产物3的收率还与溴离子的当量有关（entry 5和Figure 2D）。此外，当直接使用烷基溴化物时，由于存在β-消除副反应的影响，仅获得21％收率的产物3。
基于上述的实验，作者提出了一种可能的反应机理（Figure 2E）。首先，醇通过阳极Appel反应原位生成烷基溴（IV），可被Ni(I)配合物V通过单电子转移进行还原，从而生成Ni(II)配合物VI和烷基自由基VII。随后，Ni(II)配合物VI从阴极吸收两个电子，以维持电化学平衡，从而生成Ni(0)配合物VIII。同时，该还原过程还会释放出两个溴离子，可在阳极氧化中重复使用，从而实现Appel催化反应。紧接着，VIII与芳基溴化物IX经氧化加成形成Ni(II)芳基配合物X，再与烷基自由基VII进行加成形成Ni(III)配合物XI。最后，经还原消除即可获得偶联产物XII和Ni(I)配合物V，完成催化循环的过程。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
总结：北京生命科学研究所李超课题组报道了在无隔膜电解槽中，将阳极Appel反应和镍催化阴极亲电反应相结合，从而实现游离醇和芳基溴的直接芳基化反应。同时，该反应具有温和的反应条件、广泛的底物范围、良好的官能团耐受性等特点。此外，通过对天然产物和药物的后期芳基化，进一步证明了反应的实用性。值得注意的是，溴离子对于反应至关重要。



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