连续流工艺在制药方面有广泛的应用，具有好的经济性、安全和稳定等多种优点。另外，整个流程自动化控制，有利于数据的追溯，极其符合FDA对于追溯性和品质控制的要求。所以这个技术也一直受到FDA的极力推荐。

本文的反应就主要讨论了使用釜式及微通道反应器进行硝化反应的探讨。

案例一：8-溴-1H-2-喹啉酮硝化反应

8-溴-1H-2-喹啉酮在硝化的过程中放热量很大，达到1374 J/g。DSC显示在130℃就开始分解，而反应温度需要达到110 ℃，所以很容易飞温。而一旦超温到200℃就会发生次生分解，最终温度会达到800℃发生爆炸。

图1. 8-溴-1H-2-喹啉酮硝化反应在釜式及微反应器中的比较

表1. 8-溴-1H-2-喹啉酮在硝化反应结果

使用微反应器合成化合物2，选择性和转化率都达到了100%。反应温度易于控制，安全风险降低。另外硝化反应结束在釜式反应器中不能及时淬灭，容易产生杂质。使用微通道反应器采用两个温区进行，第一个温区进行反应，第二个温区降温进行淬灭以减少副反应的发生。微通道反应器卓越的混合和换热能力，对多相反应和强放热反应而言，有着诸多方面的优势。

案例二：2-氨基-4-溴苯甲酸甲酯的硝化反应

2-氨基-4-溴苯甲酸甲酯的硝化反应，使用传统反应器进行该反应，会有25-30%的酰基化的副产物5，给产品的分离造成困难。而且产品品质变化特别大，批与批之间经常变化，导致后处理很麻烦。另外副产物控制很困难，放大效应特别明显。

图2. 2-氨基-4-溴苯甲酸甲酯的硝化反应在釜式及微反应器中的比较

使用微反应器合成化合物4，选择性得到了极大的提升。在传统釜式反应中很难避免化合物5的生成，而在微通道反应器中，通过分步进料法，让原料与硝酸直接反应，等反应进行不下去之后，再加入乙酸酐促进反应继续进行，这样可以完全避免副产物的产生。使用连续流之后，因为控制了副产物5的生成，反应物的后处理变得较易进行，产品品质得到了极大的改善。

反应结果与讨论

对于硝化反应，使用微通道连续流反应器进行化合物制备，优势明显：

1） 效率提升：使用微反应器之后极大缩短了反应时间，提升了效率。第一个反应只使用了几分钟就得到了100%的转化率和100%的选择性；第二个反应比较复杂，但也只用了2个星期左右进行优化就得到了很好的结果；

2） 转化率和选择性得到了很大的 变化，第二个反应的杂质在传统釜式中达到25% ~ 30%，而使用微通道反应器之后副产物消失了，这是巨大的进步；

3） 稳定性：使用微通道连续流反应器之后，所有的化合物制备的品质都很稳定，杂质的种类减少，含量稳定，这对于制药企业是一个很大的优势；

4） 安全性：高温下进行硝化反应，尤其使用乙酸酐作为硝化的催化剂时异常危险。因为乙酸酐与硝酸会产生爆炸性混合物，在传统釜式中有很大的安全隐患。而在微通道反应器上很容易解决这个问题，一是因为持液量低，另外一点就是停留时间短，爆炸性混合物产生的概率也大幅度降低。

参考文献：Org. Process Res. Dev. 2011, 15, 1447`1452