碳原子或氮原子之间具有桥键的分子（如双环[1.1.0]丁烷(BCBs)或氮杂双环[1.1.0]丁烷）由于其具有因键长和键角畸变、扭转张力以及非键和跨环空间相互作用等引起的相对不稳定性，故而表现出π键型行为。这种反应性在药物化学领域尤其有用，因为它们通常用于安装二环戊烷[1.1.1]、环丁烷和氮杂环丁烷甲基化物，这些甲基化物在药物的开发和改性中起着生物等甾醇的作用。2019年，Aggarwal 小组通过1,2-重排触发BCB硼酸盐中心C-C键的碳钯化反应(图1a)。随后的交叉偶联可以得到有价值的官能化的环丁基硼酸酯。为了克服缺电子BCBs所固有的亲电反应性，Gryko报道了一种极性反转方法。Co(i)催化剂使中间体Co (III)-烷基在光诱导下同分解产生亲核自由基。这些自由基可以与亲电剂偶联得到双取代环丁烷(图1b)。Wipf的研究表明，氮系BCBs可以进行Rh (i)催化的环异构化-环丙烷化反应形成吡咯烷和氮杂嘌呤(图1c)。因此，开发新的金属催化方法和探索BCBs的进一步反应途径是非常有意义的。由此作者设想了一个有机金属物种与 BCB 的反应，并确定C-H活化作为一个合适的策略，因为C-H无处不在，并且这些中间体已知涉及许多不同的偶联体(图1d)。
近日，西德威廉斯特大学有机化学研究所Frank Glorius教授在《JACS》杂志发表名为“Use of Strain-Release forthe Diastereoselective Construction of Quaternary Carbon Centers”的文章，文中作者开发了一种利用张力释放来非对映选择性高度非对映选择性和E-选择性的三组分方法来构建四元碳中心。作者以肟醚1a 与苄基 BCB 酯2a 和乙醛酸乙酯3为亲亲电剂，在[Cp*Rh (CH3CN)3](SbF6)2为催化剂，CsOAc 为催化剂的 TFE 催化下，开展了过渡金属催化的三组分合成方法的研究。我们观察到反产物4aa 在60% 的收率下具有优异的E选择性和非对映选择性。通过溶剂筛选发现 TFE 对反应结果至关重要，其它溶剂的反应产率较低或无反应活性。温度的变化没有提高产率。不同的碱包括 Na2CO3，KOAc，NaOAc 和 K3PO4，它们都导致了产量的下降。2.0当量的2a 以82% 的收率获得了理想的产品，具有完美的非对映选择性和选择性。对照实验表明，铑催化剂对反应是必不可少的，缺乏碱导致产率下降。
作者接下来考察了该反应的适用范围。如下表所示，这些底物可以成功地以高产率和优异的选择性转化为所需的产物。该反应具有丰富的官能团适应，如卤化物、酯、羟基、硝基和氰基。带有各种杂环稠环的底物也适用于该反应，如噻吩和萘环。即使是邻位取代的肟醚也适用于所发展的反应。其他的几个BCB酯可以应用。乙酯和异丁酯得到了相应的产物。作者考察了烷基和芳基醛。然而，在这些情况下只观察到微量的产品。
此外，为了进一步说明合成价值，作者将产物转化为有价值的β-内酯。该反应产率较高，无异构现象。NOE 实验证实了其立体化学性质。
为了深入了解潜在的反理，进行了一系列实验(图3)。首先，通过两个平行实验确定了动力学同位素效应KIE值为1.2，则表明 C-H 活化可能与速率控制步骤无关。在不含醛3的条件下，得到了烯化产物7，产率为19%。与此相反，去掉 BCB 酯2a 导致选择性地将金属有机物加入到醛3中生成乙醇8。这些结果表明支持一个连续的重排烯化和随后的aldol加成。尽管如此，当烯烃7和醛3暴露在标准条件下，低产率获得了4aa，dr减少了到7:1。根据这些实验和已知的文献，作者提出以下催化循环: 催化剂前体和CsOAc通过配体交换生成催化活性物种i。肟醚1配位于金属中心，环II由C-H活化形成。BCB 酯2与金属中心结合并插入Rh-C键，得到 Rh-环丁基物 III。该中间体经 β-碳消除反应生成 IV，再经二烯v和 β-氢化物消除再插入反应生成 π-烯丙基化合物 VI。该种通过键状过渡态 VII 异构化生成相应的σ-烯丙基中间体，然后再加入醛3 产生立体化学反应。最后，质子化脱金属得到产物4并且再生活性物种i。
总结一下，作者开发了一种利用张力释放来非对映选择性高度非对映选择性和E-选择性的三组分方法来构建四元碳中心。该反应在温和的条件下进行，并能耐受多种常见的官能团。非对映选择性的高度合理化机理研究表明，催化循环通过一个关键的C-C σ 键插入，然后是 β- 碳消除和随后的烯丙基化通过一个六元过渡态进行。DOI: 10.1021/jacs.1c03492
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