烯烃与CO的羰基化反应是有机合成中最基本和原子经济的反应之一。而钯催化的烯烃羟基羰基化反应受到了广泛的关注，因为所得到的羧酸及其衍生物广泛存在于药物、天然产物、精细化学品和功能材料中。该反应最新发展可以合成直链或支链羧酸。然而，同时进行区域选择性和对映选择性的烯烃羟基羰基化来合成多种手性羧酸在有机合成中仍然是一个巨大的挑战。i）活性钯氢化物催化剂在水中不稳定，易分解为钯黑，因此需要各种促进剂或添加剂。ii）从机理的观点来看，决定区域和对映体的步骤不同于限制速率的步骤:烯烃的钯氢化明显决定了区域和对映体选择，而酰基钯物种的水解通常是限速步骤。

钯催化的烯烃不对称羟基羰基化一直是合成化学家关注的焦点。Masdeu Bultó和Sinou在1999年报道了钯-二膦催化的芳基乙烯不对称羟基羰基化，而最高的对映选择性为43%ee和45%ee。随后，Claver课题组研究了配体对反应的影响，并得出结论，使用单膦有利于羟基羰基化得到支链羧酸。然而，钯催化的基芳烯烃的不对称马氏氢化羰基化由于不存在“螯合效应”，单齿手性配体与高压下CO竞争性配位一直是对映选择性羰基化反应中一个棘手的问题，Clarke课题组开发了一种新的二磷酸二铵催化苯乙烯不对称羟基羰基化反应，80%ee和52%区域选择性；然而，3-氟-4-苯基乙烯仅产生42%ee的氟比洛芬。最近，一种钯SKP配体催化羟基羰基化反应具有很高的区域选择性，但产物的收率和ee值均不理想。

最近，西北大学关正辉课题组报道了钯磷酰胺催化芳基乙烯不对称马氏羟基羰基化反应，合成手性2-芳基丙酸化合物。通过反应合成了布洛芬、萘普生、氟比洛芬、非诺洛芬、酮洛芬等非甾体抗炎药。此外，还研究了钯催化的乙烯基芳烃与醇的不对称马氏氢烷氧羰基化反应。

该方法具有良好的底物普适性如甲基、叔丁基、甲氧基、乙酰氧基和二氧杂环戊醇，都以较高的产率和ee值得到2-芳基丙酸。同时具有良好的官能团兼容性F-、Cl-、Br-、MeO₂C-等官能团均可兼容，得到2-芳基丙酸产率为77-92%，ee为91-92%。强配位CN基和强吸电子NO₂基团也可耐受，产率为64-72%，ee为88-89%。此外，2-乙烯基萘的产率为89%，ee为92%。

2-芳基丙酸是一类重要的非甾体抗炎药（NSAIDs）和镇痛剂，在治疗关节炎、痛风、发热和其他各种疼痛疾病中具有很好效果。然而，这些NSAIDs仍然依赖于非不对称的合成过程，因此需要经典的手性拆分来获得活性单一对映体，该不对称羟基羰基化反应为合成2-芳基丙酸非甾体抗炎药提供了一种高效的不对称合成方案。几种常用的2-芳基丙酸非甾体抗炎药，包括布洛芬3p、萘普生3q、氟比洛芬3r、非诺洛芬3s和酮洛芬3t，通过该方法可以克级规模合成，得到较高的产率和ee。

氢烷氧羰基化是一种类似于羟基羰基化的反应，是钯催化烯烃、一氧化碳和醇的羰基化转化为酯。过去几十年来，人们致力于开发烯烃的不对称氢烷氧羰基化，然而，一种高效的单齿配体辅助不对称马氏氢烷氧羰基化反应还未建立起来，通过进一步研究芳基乙烯的氢烷氧羰基化反应。以甲醇为亲核试剂，钯-16催化的不对称马氏羟甲氧基羰基化反应在上述条件下顺利进行。该方法具有很好的官能团耐受性，包括MeO-、AcO-、F-、Cl-、Br-、MeO2C-、NC-、NO₂，均生成所需的2-芳基丙酸甲酯产物，产率高，ee值高。

烯烃的羟基羰基化和氢烷氧基羰基化具有类似的机理，因为催化剂在这两个反应中的性能大致相似。然而，这类反应的机理涉及钯-碳烷氧基途径和钯氢化物途径之间存在一些争论。由于水在钯氢物种的形成中起作用，作者对2-乙烯基萘1o的氢甲氧羰基化反应中水的效应进行研究（图1）。随着加水量的增加，4o的产率明显提高。然而，当在反应中加入超过2.0当量的水时，4o的产率降低，同时副产物2-萘丙酸3o也降低。这些观察结果表明，水在氢甲氧基羰基化反应中起着重要作用，从而证实羟基羰基化和氢烷氧基羰基化反应很可能通过钯氢物种途径进行。

为了进一步了解催化循环，在标准条件下进行了氘代实验。首先，当使用氘代的2-乙烯基萘1o-D₂作为底物时，在羟基羰基化和氢甲氧基羰基化反应中均未观察到H/D。这些结果表明，氢钯物种E到烷基钯物种F的加氢还原过程是不可逆的，应作为反应的区域选择性和对映选择性的决定步骤。然后，研究了水氢和甲醇氢的动力学同位素效应（KIE））。观察到分子间KIE的值为3.37和2.99，这表明酰基钯G的水解/醇解步骤可能是反应的限速步骤。

综上所述，作者开发了一种高效的PDC催化芳基乙烯的不对称马氏羟基羰基化和烷氧基羰基化反应。直接，温和和操作简单的合成一系列2-芳基丙酸化合物，产率和对映选择性较高。通过该方案克级规模合成了布洛芬、萘普生、氟比洛芬、非诺洛芬和酮洛芬等非甾体抗炎药。该催化体系还实现了乙烯基芳烃与醇的不对称马氏氢烷氧羰基化合成2-芳基丙酸酯。机理研究表明，反应通过钯氢化物途径进行，加氢过程是不可逆的，是区域和对映选择性的决定步骤，而水解/醇解可能是限速步骤。

Doi：10.1002/anie.202107856

钯催化芳基乙烯的不对称马氏羟基羰基化和烷氧基羰基化：合成2-芳基丙酸

烯烃与CO的羰基化反应是有机合成中最基本和原子经济的反应之一。而钯催化的烯烃羟基羰基化反应受到了广泛的关注，因为所得到的羧酸及其衍生物广泛存在于药物、天然产物、精细化学品和功能材料中。该反应最新发展可以合成直链或支链羧酸。然而，同时进行区域选择性和对映选择性的烯烃羟基羰基化来合成多种手性羧酸在有机合成中仍然是一个巨大的挑战。i）活性钯氢化物催化剂在水中不稳定，易分解为钯黑，因此需要各种促进剂或添加剂。ii）从机理的观点来看，决定区域和对映体的步骤不同于限制速率的步骤:烯烃的钯氢化明显决定了区域和对映体选择，而酰基钯物种的水解通常是限速步骤。

钯催化的烯烃不对称羟基羰基化一直是合成化学家关注的焦点。Masdeu Bultó和Sinou在1999年报道了钯-二膦催化的芳基乙烯不对称羟基羰基化，而最高的对映选择性为43%ee和45%ee。随后，Claver课题组研究了配体对反应的影响，并得出结论，使用单膦有利于羟基羰基化得到支链羧酸。然而，钯催化的基芳烯烃的不对称马氏氢化羰基化由于不存在“螯合效应”，单齿手性配体与高压下CO竞争性配位一直是对映选择性羰基化反应中一个棘手的问题，Clarke课题组开发了一种新的二磷酸二铵催化苯乙烯不对称羟基羰基化反应，80%ee和52%区域选择性；然而，3-氟-4-苯基乙烯仅产生42%ee的氟比洛芬。最近，一种钯SKP配体催化羟基羰基化反应具有很高的区域选择性，但产物的收率和ee值均不理想。

最近，西北大学关正辉课题组报道了钯磷酰胺催化芳基乙烯不对称马氏羟基羰基化反应，合成手性2-芳基丙酸化合物。通过反应合成了布洛芬、萘普生、氟比洛芬、非诺洛芬、酮洛芬等非甾体抗炎药。此外，还研究了钯催化的乙烯基芳烃与醇的不对称马氏氢烷氧羰基化反应。

该方法具有良好的底物普适性如甲基、叔丁基、甲氧基、乙酰氧基和二氧杂环戊醇，都以较高的产率和ee值得到2-芳基丙酸。同时具有良好的官能团兼容性F-、Cl-、Br-、MeO₂C-等官能团均可兼容，得到2-芳基丙酸产率为77-92%，ee为91-92%。强配位CN基和强吸电子NO₂基团也可耐受，产率为64-72%，ee为88-89%。此外，2-乙烯基萘的产率为89%，ee为92%。

2-芳基丙酸是一类重要的非甾体抗炎药（NSAIDs）和镇痛剂，在治疗关节炎、痛风、发热和其他各种疼痛疾病中具有很好效果。然而，这些NSAIDs仍然依赖于非不对称的合成过程，因此需要经典的手性拆分来获得活性单一对映体，该不对称羟基羰基化反应为合成2-芳基丙酸非甾体抗炎药提供了一种高效的不对称合成方案。几种常用的2-芳基丙酸非甾体抗炎药，包括布洛芬3p、萘普生3q、氟比洛芬3r、非诺洛芬3s和酮洛芬3t，通过该方法可以克级规模合成，得到较高的产率和ee。

氢烷氧羰基化是一种类似于羟基羰基化的反应，是钯催化烯烃、一氧化碳和醇的羰基化转化为酯。过去几十年来，人们致力于开发烯烃的不对称氢烷氧羰基化，然而，一种高效的单齿配体辅助不对称马氏氢烷氧羰基化反应还未建立起来，通过进一步研究芳基乙烯的氢烷氧羰基化反应。以甲醇为亲核试剂，钯-16催化的不对称马氏羟甲氧基羰基化反应在上述条件下顺利进行。该方法具有很好的官能团耐受性，包括MeO-、AcO-、F-、Cl-、Br-、MeO2C-、NC-、NO₂，均生成所需的2-芳基丙酸甲酯产物，产率高，ee值高。

烯烃的羟基羰基化和氢烷氧基羰基化具有类似的机理，因为催化剂在这两个反应中的性能大致相似。然而，这类反应的机理涉及钯-碳烷氧基途径和钯氢化物途径之间存在一些争论。由于水在钯氢物种的形成中起作用，作者对2-乙烯基萘1o的氢甲氧羰基化反应中水的效应进行研究（图1）。随着加水量的增加，4o的产率明显提高。然而，当在反应中加入超过2.0当量的水时，4o的产率降低，同时副产物2-萘丙酸3o也降低。这些观察结果表明，水在氢甲氧基羰基化反应中起着重要作用，从而证实羟基羰基化和氢烷氧基羰基化反应很可能通过钯氢物种途径进行。

为了进一步了解催化循环，在标准条件下进行了氘代实验。首先，当使用氘代的2-乙烯基萘1o-D₂作为底物时，在羟基羰基化和氢甲氧基羰基化反应中均未观察到H/D。这些结果表明，氢钯物种E到烷基钯物种F的加氢还原过程是不可逆的，应作为反应的区域选择性和对映选择性的决定步骤。然后，研究了水氢和甲醇氢的动力学同位素效应（KIE））。观察到分子间KIE的值为3.37和2.99，这表明酰基钯G的水解/醇解步骤可能是反应的限速步骤。

综上所述，作者开发了一种高效的PDC催化芳基乙烯的不对称马氏羟基羰基化和烷氧基羰基化反应。直接，温和和操作简单的合成一系列2-芳基丙酸化合物，产率和对映选择性较高。通过该方案克级规模合成了布洛芬、萘普生、氟比洛芬、非诺洛芬和酮洛芬等非甾体抗炎药。该催化体系还实现了乙烯基芳烃与醇的不对称马氏氢烷氧羰基化合成2-芳基丙酸酯。机理研究表明，反应通过钯氢化物途径进行，加氢过程是不可逆的，是区域和对映选择性的决定步骤，而水解/醇解可能是限速步骤。

Doi：10.1002/anie.202107856