摘要:

含金属的席夫碱/亚砜是被开发为用于Pd(II)催化的不对称分子内烯丙基C-H胺化反应的手性配体。使用含金属的席夫碱配体可以调节Pd(II)催化剂的选择性和反应性，因此席夫碱-Cu(II)/亚砜配体与Pd(OAc)₂结合表现出最佳性能。内部和末端烯烃均适用，C-H胺化产物的最高收率为91:9 er。

钯催化的烯丙基C-H官能化反应作为一种产生典型的Tsuji-Trost型反应所需的亲电π-烯丙基物质而又不留下卤化物，酯或碳酸盐等基团的有效工具备受关注。2004年，White证明了双亚砜配体可用于Pd催化的烯丙基C-H键裂解(方案1a)。该非手性双亚砜配体已用于在末端烯烃的烯丙基位置上安装各种合成用途广泛的亲核试剂，通常可显着简化复杂分子的合成。

此外，手性亚磷酰胺配体经常与Pd结合使用以实现该转化的对映体选择性变体(方案1b)。然而，在大多数情况下，底物范围限于活化的烯丙基化合物，例如烯丙基芳烃，1,4-二烯或烯丙基酯。Sasai使用了手性双异恶唑啉配体，但烯丙基C-H活化的反应范围仅限于不对称的C-O键形成反应。由于它们在氧化条件下的高活性和稳定性，带有手性硫原子配位中心的手性亚砜配体对于Pd(II)催化很有吸引力。尽管亚砜对Pd中心的适度配位能力使刚性手性环境的构建复杂化，但White通过引入额外的σ供体配位单元克服了这一局限。所得手性亚砜-恶唑啉配体表现出优异的对映选择性(方案1b)。尽管如此，可用于Pd催化的不对称烯丙基C-H功能化反应的手性配体的数量仍然有限，并且仍然非常需要开发新的手性配体以扩大反应范围。

受有关手性Cr-salen配合物和非手性Pd-双亚砜配合物结合使用的早期报道的启发，该课题组设想了一种新设计，包括含手性金属的Schiff碱/亚砜配体用于Pd催化的不对称烯丙基C-H官能化反应。正如该课题组先前在其他不对称反应中所证明的那样，双金属席夫碱配合物可用于快速构建手性环境，该环境可通过组合不同的模块(即具有两种金属源的手性胺)来调节。方案1c说明了该课题组对含金属的席夫碱/亚砜配体(L-M¹)的基本策略。从容易获得的含有手性亚砜单元的水杨醛开始，与手性胺缩合可得到双核席夫碱配体(L)。将各种金属M1引入内部N₂O₂空腔应提供含金属的席夫碱/亚砜配体(L-M¹)。通过简单地改变手性胺和M¹来源，可以在L-M¹的亚砜单元周围构建各种手性环境。此外，Pd(II)/ L-M¹催化剂的反应性也将得到调整，因为可以预期M1将影响L-M1中σ供体配位单元的电子性能。基于这一工作假设，该课题组开始了对Pd(II)/ L-M¹催化的不对称烯丙基C-H胺化反应的研究(方案1d)。

在Pd(II)催化的不对称烯丙基C-H官能化反应中很少使用非环状内烯烃(方案1b)。此外，很少研究不对称烯丙基C-H胺化反应，唯一的例子是Gong，他曾使用手性亚磷酰胺配体。因此，该课题组选择内部烯烃的烯丙基C-H胺化作为模型反应，以评估含金属的席夫碱/亚砜配体的效率(表1,图1)。该课题组开始使用Ts保护的氨基甲酸酯1a，Pd(OAc)₂和2,6-二甲基苯醌(2,6-DMBQ)并添加(PhO)₂PO₂H。以Cu(II)作为M¹进行优化研究，该课题组首先筛选了席夫碱配体的二胺单元。尽管具有平面非手性骨架的配体(L1)提供了产物2a的几乎外消旋混合物(条目1)，但基于乙二胺的配体(L2)表现出中等的对映选择性(76:24 er;条目2)。在筛选的手性二胺中(条目3-10)，基于(R)-联萘基二胺的配体L9的对映选择性最高(2:90 er,条目9)。错配的L10掺入了(S)-联萘二胺和(R)-手性亚砜，其差值为56:44(条目10)，表明手性亚砜和手性二胺单元都需要良好的对映体诱导。M¹离子源的选择也很重要，其中Cu(II)具有最佳选择性(条目9对11-14)。条目15-17表示为阐明Pd(II)/ L9-Cu每个成分的重要性而进行的对照实验。由L9和不含Cu(OAc)₂的Pd(OAc)₂制备的催化剂没有提供任何产物(条目15)。当使用没有手性亚砜单元的配体(L11)时，该系统无反应(条目16)。当非手性双(亚砜)Pd(II)催化剂3与L11和Cu(OAc)₂结合使用时，收率和选择性很差(条目17)。该课题组还检查了先前报道的不对称烯丙基C-H功能化反应中使用的其他手性配体(条目18-19)。用(S,R)-SOX配体(L12)，获得少量产物2a，但对映选择性低(9％，52∶48 er；条目18)。(S,S)-SOX配体(L13)和带亚磷酰胺配体(L14)几乎不进行反应(条目19、20)。这些结果证明了该课题组新开发的含金属席夫碱/亚砜配体的实用性。进一步的优化研究表明，通过添加反式，反式-二亚苄基丙酮提高了收率，这可能会使Pd(0)种类稳定化，从而防止催化剂意外失活(条目20)。通过增加Pd(OAc)₂(15mol％)的量也提高了产率，尽管2a的对映选择性同时略有降低(条目21)。

为了深入了解催化剂的结构，该课题组使用Grimme的xtb / crest程序进行了构象结构搜索，并在M06L / def2-SVP理论水平上使用密度泛函理论(DFT)计算进行了进一步的结构优化。计算表明，亚砜和酚盐孤对对钯络合物的螯合作用在能量上是有利的(图2)。

使用优化的反应条件，该课题组随后研究了底物范围(方案2)。当在芳基的邻，间或对位引入甲基时，可在91:9-90:10 er中获得2b，2c和2e。 给电子取代基和吸电子取代基均相容，并以中等至较好的er获得2d和2f-2n。 对于甲基取代的内部烯烃1o，配体L2-Cu比L9-Cu更有效，产率为73％的2o和91:9 er。使用B(C₆F₅)₃作为添加剂，C-H胺化反应还与末端烯烃1p进行，以90％的收率和91:9 er提供2p。 在对反应条件进行轻微修改后，适用于六元环形成的底物，在中等选择性下可得到2q-2t。 通过与由已知化合物合成的真实样品进行比较，确定2a和2o的绝对构型。

当前的分子内烯丙基C-H胺化反应有两个反应途径。除了标准的烯丙基C-H活化途径(方案3;途径a)外，将1异构化为4再进行氨基-钯催化/β-H消除也将生成2(途径b)。深入了解反应途径，该课题组研究了在最佳反应条件下是否会涉及异构化烯烃4。由于烯烃1和4的E / Z几何形状可能会影响反应结果，因此(Z)-1o，(E)-1o，(E)-4和(Z)-4是独立制备的，并经过建立了优化的反应条件(方案4；50°C持续48小时)。(Z)-1o提供(E,S)-2o作为主要产物(方案4a; S:R = 91:9)，而(E)-1o得到的(E，R)-2o收率和对映选择性差(方案4b；15％产率，S∶R ＝ 40∶60)。产率和对映选择性都高度依赖于1的几何形状。在Ph取代的烯烃1a中(参见方案S1)观察到相同。当反应从(E)-4，(E,S)-2o开始时仅仅以28％的收率和82:18 er的降低的选择性获得了H₂O₂以及14％的(Z)-2o(方案4c)。使用(Z)-4的反应以中等产率和选择性提供了(E,R)-2o(方案4d；41％，S∶R ＝ 24∶76)。这些结果表明方案3中通过烯丙基C-H活化的反应路径(a)更合理。在异构化/氨基钯催化路径(b)中，可以预期(Z)-1o选择性异构化为(E)-4。然而，(E)-4的对映体比率和E / Z选择性低于(Z)-1o的对映体比率和E / Z选择性。而且，即使在所应用的反应条件下(E)-4的反应性比(Z)-1o低得多，在(Z)-1o的反应中也未观察到(E)-4。基于这些结果，该课题组得出结论，异构化/氨基钯催化途径将很可能不是主导。另外，使用氘代d₂-1o的反应提供了产物d-2o，而没有任何H / D加扰。该结果进一步支持异构化/氨基钯催化途径是不合理的。

总之，该课题组证明了含金属的席夫碱/亚砜配体在Pd(II)催化的不对称烯丙基C-H胺化反应中的合成作用。内部烯烃和末端烯烃都适用，并且席夫碱-Cu(II)/亚砜与Pd(OAc)₂的组合提供C-H胺化产物的时间高达91: 9 er。由于配体结构可以通过更改单个模块而易于修饰，因此该课题组目前正在研究含金属的席夫碱/亚砜配体在其他反应中的进一步应用。