吡咯是一种常见的有机结构基元，广泛出现在药物分子和天然产物中。其中，吡咯往往以多取代的形式存在，许多重要的生物活性小分子（例如降血脂药Atorvastatin）都含有多取代吡咯骨架。近日，中国科学院福建物质结构研究所的鲍红丽研究员课题组发展了一种由炔丙基酰胺或联烯酰胺与三甲基氰硅烷反应构建五取代吡咯或六取代吡咯啉的方法。该反应无需金属参与，且产物含有游离的氨基。这一工作以 Direct synthesis of pentasubstituted pyrroles and hexasubstituted pyrrolines from propargyl sulfonylamides and allenamides 为题发表于英国皇家化学会旗舰期刊 Chemical Science 上（Chem. Sci., 2021, 12, 9162-9167）。

吡咯合成是一个经久不衰的研究课题，为实现吡咯结构的高效构筑，化学家们发展了 Paal-Knorr 缩合、Knorr 反应、Hantzsch 反应、过渡金属催化和多组分偶联反应等一系列合成方法，但多取代吡咯的高效制备仍存在一定的困难。其中，炔烃和伯胺的[2+2+1]的环加成反应是一种有效的策略。然而除少数案例外，大多数[2+2+1]环加成只能得到含有两个及以上相同取代基的吡咯，从简单的起始原料出发合成全异多取代吡咯仍有较大挑战性。

在这项工作中，研究人员利用简单易得的炔丙基酰胺和联烯酰胺作为合成砌块，制备了带有全异取代基的五取代吡咯和六取代吡咯啉。值得注意的是，该方法得到的产物含有未被保护的游离氨基，从而免除了产物在后续转换中的去保护过程，是对现有的吡咯合成方法的进一步补充。

作者首先对反应条件进行了筛选。使用不同金属催化剂及不加金属催化剂，反应的收率相近，说明反应可能无需金属催化即可进行。后续的控制实验表明，以 Cs₂CO₃ 作碱，DMF 作溶剂，反应收率最高（图 2）。

接下来，作者研究了反应底物范围。该反应对各种取代炔丙基酰胺均有较好的兼容性，如图 3 所示，无论 R¹ 基团是烷基还是含有给电子基或吸电子基的芳基，反应均可达到中等至较高收率。R² 同样可以是接有富电基或缺电基的芳环，但脂肪族取代基会导致反应失败。反应对含各种 R³ 基团的分子同样有着较好的兼容性（见产物 2q，2r，2s）。关键的是，这一合成法有潜力用于合成类似 Atorvastatin 核心结构的分子（2s）；也可用于制备吡咯并[2,1-α]异喹啉衍生物（2t，2u，2v），这一结构广泛存在于海洋生物碱和表现出抗癌、抗病毒活性的化合物中。

由于联烯是合成许多复杂分子的关键中间体，作者猜测反应可能经由联烯酰胺中间体进行，该物种能从炔丙基磺酰胺在碱性条件下得到。作者用三取代的联烯酰胺（3）在标准条件下成功进行反应，证实了该猜想，并由此想到可以利用四取代的联烯酰胺构筑六取代吡咯啉。接下来，作者用一系列联烯酰胺底物进行反应，效果良好。值得注意的是，这些吡咯啉产物不易通过其他方法制得。

该方法在合成中的应用如图 5 所示。以苯甲酰氯为试剂，2a 在三乙胺和吡啶作碱的条件下分别能得到两个和单个苯甲酰基保护的氨基。此外，通过本文的方法，可以实现由 8 和 10 一锅法直接合成吡咯稠合的内酯结构；或通过五步反应合成 Atorvastatin 的类似物。

最后，作者研究了反应的机理。自由基捕获实验证明反应可能并不经历自由基过程。动力学研究表明，标准条件下，炔丙基酰胺(1a)在 10 分钟内完全转化为联烯酰胺；该中间体逐渐生成多取代吡咯，反应中没有观测到其它中间体。DFT 计算表明氰根离子对联烯中心碳原子的亲核加成相较对端位碳原子，无论在动力学还是热力学上都更为有利。基于此，作者提出了炔丙基异构化，联烯接受亲核加成并环化的反应机理。

鲍红丽课题组发展了一种在碱促进下，由炔丙基酰胺或联烯酰胺与 TMSCN 反应合成具有全异取代基和游离氨基的五取代吡咯和六取代吡咯啉的方法。TMSCN 用作构建吡咯骨架的 C1 合成子和氰基源。这一策略补充和完善了现有的吡咯合成法，具有较高的学术价值和广泛的应用前景。

• Direct synthesis of pentasubstituted pyrroles and hexasubstituted pyrrolines from propargyl sulfonylamides and allenamides
  Changqing Ye, Yihang Jiao, Mong-Feng Chiou, Yajun Li and Hongli Bao*（鲍红丽，中国科学院福建物质结构研究所）
  Chem. Sci., 2021,12, 9162-9167
  http://doi.org/10.1039/D1SC02090K