第一作者和单位：Peng Gao, 复旦大学
通讯作者和单位：梁观峰，陈芬儿，复旦大学
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41467-021-25061-0
关键词： 氢甲酰化反应，单原子催化剂，芳基乙烯，区域选择性，芳基丙醛烯烃氢甲酰化合成醛是目前应用最为广泛的均相催化反应，其年生产规模可达1200万吨。烯烃氢甲酰化首选催化剂是基于双亚磷酸酯配体或者水溶性膦配体TPPTS的Rh基络合物催化剂。有机膦配体是控制催化剂选择性的关键。目前此类反应主要用于低碳烯烃，且产物为遵循反马氏加成机理的线性氢甲酰化产物直链醛。同时该反应的马氏加成产物支链醛在药物合成中作为重要的中间体有着更为广泛的应用。例如芳基乙烯选择性氢甲酰化产物2-芳基丙醛是合成布洛芬等非甾体抗炎药的关键中间体。2016年大连化物所乔波涛研究员与张涛院士首次报道了单原子Rh催化剂在苯乙烯氢甲酰化反应中的应用，获得了与经典均相Rh催化剂相当的反应活性。其中正构醛与异构醛的比例为1：1。在后续的研究中设计了新型的Rh1/CeO2单原子催化剂，通过与水汽变换反应耦合可将正异比提高至3：1（如Figure 1所示）。由此可知，精准合成特定结构的单原子催化剂，控制其在氢甲酰化反应中的区域选择性是该研究中的关键科学问题。近日，复旦大学化学与材料学院梁观峰副研究员和陈芬儿院士利用均多相融合的策略合成了一种P修饰的Rh单原子催化剂Rh1/PNP-ND，并将其应用于芳基乙烯氢甲酰化反应中，在温和的反应条件下实现了高区域选择性的制备异构醛-2-芳基丙醛，其选择性高达94%，可与目前主流的均相Rh基络合物催化剂相媲美。该催化剂还显示出了良好的底物普适性和循环稳定性，利用该催化剂成功实现了两种药物分子布洛芬和芬地林的高效合成，拓展了单原子催化剂在有机合成，特别是药物分子合成的应用。首先作者选取了可分散性纳米金刚石作为载体，利用纳米金刚石表面丰富的羧基官能团固载含氮的双膦配体，合成了表面P修饰的碳载体材料，为下一步Rh的高分散锚定提供了大量的位点。结合31P固体核磁表征结果可知在锚定Rh原子之后P的化学位移向低场区迁移，证实了Rh单原子通过Rh-P键锚定在纳米金刚石上，且电子从P转移到Rh上。同时利用球差校正透射电镜也直观的验证了单原子Rh在纳米金刚石载体上的高分散性，其形貌如Figure 2所示。X射线吸收精细结构（XAFS）谱结果显示Rh1/PNP-ND催化剂上没有出现Rh-Rh键，也很好的验证了Rh原子的单分散性，拟合结果表明Rh原子与P的配位数为1.6，与C/O的配位数为4.0。合成的Rh1/PNP-ND对苯乙烯及其它芳基乙烯氢甲酰化反应表现出优异的区域选择性和底物普适性，优势产物为异构醛2-芳基丙醛，选择性>90%。最后，该催化剂成功实现了两种药物分子布洛芬和芬地林的高效合成，验证了单原子催化剂在复杂有机反应中应用的可行性 (见Figure 4)。Figure 1 The established Rh SACs (a and b) and the present Rh1/PNP-ND catalyst (c) for regioselective hydroformylation of vinyl arylenes.
Figure. 2 Structure and Morphology characterization of Rh1/PNP-ND. a TEM image. b HAADF-STEM image. c-f AC-HAADF-STEM images.Figure 3 The Rh XAS data of Rh1/PNP-ND and standard Rh materials. a The normalized XANES spectra at the Rh K-edge of the Rh1/PNP-ND, [Rh(COD)Cl]2, Rh2O3, and Rh foil. b The Fourier transform of k2-weighted EXAFS spectra at the K-edge of the Rh1/PNP-ND, [Rh(COD)Cl]2, Rh2O3, and Rh foil. c The experimental Rh EXAFS spectra (black line) and the fitting curve of Rh1/PNP-ND (red line).Figure 4 The synthetic routes for Ibuprofen and Fendiline via Rh1/PNP-ND catalyzed hydorformylation.Figure 5 Free energy profiles of the branched, and linear reaction pathways for styrene hydroformylation单原子催化剂为在真实反应体系下研究构效关系提供了一个绝佳的机遇和理想的模型，相比于气固相反应，在气固液三相且多分子参与的反应体系中如何研究构效关系则显得更为复杂。由此可知，合成结构均一、具有等同化学环境的金属单原子模型催化剂变得尤为关键。在本研究中我们通过借鉴均相催化中配体合成的经验，利用精准合成的手段在纳米金刚石表面建立类均相的锚定位点，为单原子Rh提供了相同的局域化学微环境，同时利用P-Rh配位键实现了对单原子Rh电荷密度的调控，实现了Rh单原子的精准均一制备，这是后续研究构效关系的基础。在CO-DRIFTs中探针分子CO在Rh单原子上形成了双羰基Rh(CO)2Lx化合物，这是Rh单原子一个非常明显的特点。我们进一步发现Rh单原子所处的化学环境不同，两个CO分子吸附的夹角(2ɑ)是不同的，例如在Rh1/ZnO上2ɑ=94°, 而在Rh1/PNP-ND上2ɑ增大到了104°，接近了CO在一些五配位的Rh双羰基络合物上的夹角（三角双锥构型，2ɑ=120°）。在氢甲酰化反应中特定结构的Rh单原子催化剂表现出了特定的异构醛区域选择性，为了探明这一原因，我们进一步结合理论计算进行了探讨，发现在苯乙烯氢甲酰化反应中，Rh上氢物种的转移是反应的决速步，也是决定区域选择性的关键，如Figure 5中所示，生成支链醛的过渡态TS 2-4活化能较低，在动力学上是有利的。此外支链醛的中间体4的Gibbs自由能远低于直链醛的中间体3，说明了该过程在热力学上也是有利的。梁观峰，男，复旦大学化学系青年副研究员。主要研究方向为：氢甲酰化反应及其在药物合成中的应用、新型单原子催化剂的制备及其构效关系研究。2014年于中科院长春应化所获得博士学位，导师为赵凤玉研究员。2014-2018年分别于中科院大连化物所张涛院士团队和法国国家科学研究中心固体表面与催化研究所Andrei Khodakov组从事博士后研究工作。2018年进入复旦大学化学系，担任青年副研究员。主持国家自然科学基金青年项目1项，省部级基金2项。以第一/通讯作者在Nature Commun., Angew. Chem. Int. Ed., Green Chem., J. Catal., ACS Catal.等国际知名期刊发表论文十余篇。担任Green Synthesis & Catalysis青年编委。
陈芬儿，中国工程院院士，复旦大学教授、博士生导师。1985年先后在华西医科大学药学院和四川大学化学学院获药物化学硕士学位和有机化学博士学位。1995、1996年先后在美国 Washington University 和英国King's College London作访问学者。兼任上海市药学会药物化学专委会主任委员，Green Synthesis &Catalysis, Pharmaceutical Fronts 主编，Chinese Chemical Letters, 《中国药学（英文版》，《中国药物化学杂志》副主编。以第一完成人获国家发明二等奖1项、国家科技进步二等奖1项，省部级科技进步奖一等奖3项、中国专利金奖1项。在Chem Rev, Angew Chem Int Ed，Nature Commun.，ACS Sustain. Chem. Eng，Med Res Rev, J Med Chem, Acta Pharm Sin B, ACS Infect Dis, Curr Opin Pharmacol, Adv Syn Catal, Org Lett,J Org Chem, Eur J Med Chem等期刊发表学术论文300余篇，已申请中国、美国、欧盟等发明专利200余项，授权中外专利101件，主参编学术著作8部。获得何梁何利科学与技术进步奖，全国优秀科技工作者、上海市十大科技精英、全国化工先进工作者等多项奖励与荣誉。
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