近年来，通过N-C酰胺键选择性氧化加成到一系列过渡金属从而活化酰胺键的方法已经取得了巨大进展。这些反应利用酰胺键的扭曲和电子离域合理操纵酰胺共振，首次实现了酰胺键的连续反应性。由于酰胺键在有机合成，药物发现，生物化学，聚合物合成的各个方面广泛存在，并且由于酰胺键是重要的连接结构，其最终会对生物分子的选择性官能化产生影响，因此酰胺常作为交叉偶联试剂被广泛利用（图1A）。然而，尽管酰胺键在有机合成中具有诸多优势，但其活化的主要挑战之一是，这种多样性在很大程度上依赖于液体有机溶剂的使用，这导致了环境，健康和安全问题。更近一步地讲，尽管溶剂的选择通常对化学过程至关重要，最近的调查表明仅在制药工业中，溶剂就占非水废物的85%以上。无溶剂方法的开发是实现废物最小化、减少环境污染和开辟解决溶剂中不可用的新途径的关键目标。最近，利用自动球磨机在固态机械化学合成方面取得了重大进展。机械化学在化学过程的发展中具有精确控制能量输入，避免使用无害有机溶剂，反应处理操作简单，反应时间短等优势。此外，机械化学实现了好氧条件，降低了反应温度，开辟了新的反应途径，从而为化学创新提供了强大的平台。事实上，IUPAC已将机械化学确定为“将改变我们的世界”的十大新兴技术之一。尽管目前该领域已经取得了重要进展，但固态交叉偶联方法的发展仍然有限。在这种情况下，最近，Ito及其同事首次证明了Suzuki-Miyaura和Bucwald-Hartwig交叉偶联或芳基卤化物的广泛适用性。然而，目前，机械化学交叉偶联仅限于常规交叉偶联试剂。为了满足开发生物相关酰胺键活化多样性的无溶剂、固态交叉偶联的迫切需求，陕西科技大学马养民教授课题组报道了通过N–C键活化实现的高化学选择性、无溶剂钯催化酰胺交叉偶联的第一种机械化学策略（图1B）。
该方案完全避免了潜在有害溶剂的使用，显著地将酰胺键交叉偶联推进到固态无溶剂交叉偶联方法，从而最大限度地减少浪费并减少环境影响。此外，该方法无需外部加热，大大缩短了反应时间，并且对σN-C键活化具有优异的化学选择性。此外，这种无溶剂固态方法可以应用于药物中间体的合成，复杂API的后期官能化，以及通过将N-C偶联与Ito及其同事开发的C-Cl偶联相结合，利用无溶剂固态方法进行顺序正交交叉偶联。作者首先利用扭转N-苯甲酰基-戊二酰亚胺（1a）作为模板底物对偶联反应的条件进行了优化。反应在混合研磨机（Retch MM400）中以30 Hz的振荡频率在装有一个不锈钢研磨球（直径5 mm）的不锈钢研磨罐（10 mL体积）中进行。N-酰基-戊二酰亚胺是开发新的酰胺键N–C活化方法的首选模型底物。这些酰胺具有基态不稳定、旋转反转的酰胺键（扭转角，τ= 87.5 o；N-锥体化，XN = 5.6 o；旋转势垒，ΔE = 13.7 kcal/mol）。自2015年以来，许多研究工作已经证明，由这些特殊酰胺衍生物得到的酰基金属中间体可以通过C-C，C-N，C-B，C-Si，C-P和C-H相互转化成功地提供一系列以前无法实现的酰胺交叉偶联结构单元。优化结果如表1所示。经过研究，作者发现在无溶剂固态条件下，以Pd(OAc)2（10 mol%）作为催化剂，PCy3HBF4作为膦配体（12 mol%），K2CO3（1.0当量）作为碱的情况下，N-苯甲酰基-戊二酰亚胺（1a）与苯硼酸（2.0当量）能够以96%的收率进行交叉偶联反应。
表1
在最优条件下，作者探究了这种无溶剂机械化学N-C交叉偶联反应的适用范围。如方案1所示，该反应对芳基硼酸有良好的耐受性，能够以优异的产率得到联芳基酮产物。对于电中性（3a），富电子（3b-3i），包括对位（3b，3f），间位（3d，3g）甚至空间受阻的邻位（3c，3g）取代以及具有挑战性的缺电子（3j-3n）硼酸均具有良好的耐受性。此外，在芳基氯化物（3o-3p）存在下也能够以优异的化学选择性发生N-C交叉偶联反应。联芳基硼酸（3q-3r）、萘基硼酸（3s-3t）以及各种杂环硼酸，如噻吩基（3w）、呋喃基（3x）和苯并噻吩基（3y）获得了一系列有价值的芳基酮化合物。另外，在存在亲电羰基（例如酯（3u）和酮（3v））的情况下，N–C（O）偶联具有良好的化学选择性。这在传统方法中是很难实现的。
方案1
接下来，作者研究了该反应相对于酰胺组分的适用性（方案2）。结果表明，该反应对于不同官能团取代的N-苯甲酰基-戊二酰亚胺均具有良好的耐受性。对于芳基上不同位置的烷基以及三氟甲基取代基均能以良好至优异的收率得到目标化合物。对于苯环上被卤素，氰基和硝基取代的酰亚胺化合物也能是耐受的。此外，也可以实现杂环酰胺产物的合成。
为了进一步强调该方法的耐受能力，作者又利用杂环（3z-3ab），乙烯基（3ac），吲哚基（3ad），甲酰基（3ae），氰基（3af）以及苯乙烯基（3ag）硼酸实现了N-C交叉偶联反应得到了目标产物（方案3）。
方案3
从环境角度来看，固态交叉偶联方法的开发对于避免使用潜在有害溶剂至关重要，也克服了基于溶液的合成所面临的挑战，并提供了进入新型化学领域的途径。这种机械化学N–C酰胺键交叉偶联可用于药物中间体的合成，其性能优于基于溶液的方法（方案4）。例如，不对称含氟二芳基酮（3aq）是光致变色材料合成中的重要中间体，其合成通常需要满足温度高，反应时间长，使用潜在有毒试剂等条件，而且反应收率低，不适用于低温条件（方案4A）。相反，本方法可以在没有外部加热的情况下进行，将所有试剂在空气中混合以克规模提供86%收率的不对称酮（3aq）（方案4B）。此外，酰胺通常存在于药物分子中，因此开发用于晚期N-C官能化的方法对药物发现具有潜在影响。本方法可以耐受复杂的酰胺化合物，可以用于API的后期官能化，如方案4Ｃ中，作者就利用该方法以优异的产率实现了非布索坦（antigout）和丙磺舒（抗高尿酸血症）酰胺化合物的交叉偶联反应（方案4C）。此外，这些新的固态N–C交叉偶联条件能够允许机械化学C(sp2)–C（sp2）和C(酰基)–C(sp2)交叉偶联正交反应的实现。例如，通过将N-C偶联与Ito及其同事开发的C-Cl偶联合并，可以在芳基氯化物存在下先进行C-N交叉偶联反应，然后使用1,5-cod作为分散剂实现C-Cl芳基化（方案4D）。该方法还可以应用于17b-HSD2抑制剂的合成，用于在无溶剂固态条件下治疗骨质疏松症（方案4E）。
方案4
最后，作者对反应机理进行了初步研究（方案5）。首先，为了深入了解反应的选择性，作者使用不同取代的酰胺进行了分子间竞争实验，结果显示缺电子酰胺更具反应性（3k:3b = 75:25, 4-CF3:4-Me，方案5A）。此外，竞争实验验证了富电子硼酸更具反应性（3h:3k = 56:44, 4-MeO:4-CF3，方案5B）。这些结果进一步验证了N–C（O）键与钯的氧化加成过程和金属转移过程。此外，为了描述N–C（O）键活化的化学选择性，作者对不同的酰胺键进行了研究（方案5C）。目前确定的是，基态失稳会改变nN→π*C=O共振，从而实现其他方法无法获得的N–C交叉偶联的独特化学选择性。因此，在机械化学条件下N-环酰胺更容易发生转化，如N-酰基-琥珀酰亚胺（1b）或N-酰基-糖精（1c），而用N-无环酰胺观察到酰胺原料完全回收，如（1c）。此外，在其他活化的N-C和O-C键存在下，N-酰基戊二酰胺的N-C键具有高度的交叉偶联特异性。随后，作者对其他机械方法进行了测试。虽然自动球磨是目前进行固态合成的首选方法，但对于本文中的N-C交叉偶联反应也可以使用锤子提供的机械冲击进行反应（方案5D）。这种机械化学N–C交叉偶联的低成本方法有助于全世界实验室实现固态酰胺活化。
综上所述，陕西科技大学马养民教授课题组开发了第一个通过N–C键活化的酰胺的机械化学固态交叉偶联方法。该方法在无溶剂、没有外部加热的条件下进行，反射时间短，并且显示出良好的化学选择性。该反应具有良好的官能团耐受性，可扩展性，操作简单并且可以应用于药物中间体的合成，复杂API的后期官能化以及利用双溶剂无固态的顺序正交交叉偶联方法。其主要好处是避免了潜在有害溶剂的使用，最大限度地减少浪费并减少对环境的影响。DOI: 10.1002/anie.202114146
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