通讯单位：中国科学技术大学合肥微尺度物质科学国家研究中心低维物理与化学研究部 论文DOI：10.1021/jacs.1c11044 该团队利用镍膦配合物和手性羧酸钠双催化体系，高效、高选择性地实现了氧亲核试剂参与的不对称炔丙基化反应。该反应条件温和，底物适用性良好，官能团耐受性优异，还可应用于生物活性分子及天然产物的不对称全合成，展现了良好的应用前景。不对称炔丙基取代反应是有机化学中最基本的反应之一，在合成化学和药物化学领域有着非常广泛的应用，可用于快速合成复杂手性分子以及天然产物的核心骨架。因而，开发新型不对称催化体系实现高立体选择性炔丙基取代反应具有重要意义。中国科学技术大学郭昌教授课题组近年来围绕不对称炔丙基化领域开展了系列研究工作（Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 14270; Nat. Comm. 2021, 12, 299）。近期，该团队利用镍膦配合物和手性羧酸钠双催化体系，高效、高选择性地实现了氧亲核试剂参与的不对称炔丙基化反应。该反应条件温和，底物适用性良好，官能团耐受性优异，高效实现了生物活性分子及天然产物的不对称全合成，展现了良好的应用前景。 新型催化体系；手性阴离子策略；底物范围适用广；反应条件温和并且立体选择性好；合成应用广泛。作者通过配体筛选，发现当使用(S)-Cl-MeO-BIPHEP (L8)为配体时该反应的立体选择性可达到89% ee (图2，entry 9)。随后作者探索了炔丙位离去基团对该反应的影响，发现当使用含较大位阻离去基团的底物(rac)-1a''时，反应的立体选择性得到了进一步提高(图2，entry 11, 92% ee)，作者推测羧酸阴离子可作为镍膦金属配合物的辅助配体进一步提高反应的立体选择性。aReactions were conducted with 1 (0.2 mmol), 2a (0.1 mmol), Ni(COD)2 (10 mol%), and L (12 mol%) in dioxane (4.0 mL) at 15 oC, 12 h. bIsolated yields after chromatography are shown. cDetermined by HPLC analysis. d72 h. e48 h.
作者继续探索了不同类型羧酸盐对该反应的影响（图3），发现当使用联萘羧酸钠作为添加剂时，该反应的立体选择性得到了进一步提升（图3，entry 4）。研究发现，联萘骨架手性构型及3,3’-位取代基对反应的立体选择性有着不同程度的影响，当选用(R)-A3作为添加剂时，反应可取得最优结果，最终以98%的收率及97% ee的对映选择性得到目标产物3aa（图3，entry 11）。aReactions were conducted with (rac)-1a (0.2 mmol), 2a (0.1 mmol), Ni(COD)2 (10 mol%), (S)-L8 (12 mol%), and additive (10 mol%) in dioxane (4.0 mL) at 15 oC, 12 h. d18 h. e72 h. f48 h. gIn the absence of (S)-L8.
接下来，作者在最优条件下对N-羟基邻苯二甲酰亚胺类底物的普适性进行了探索（图4）。无论N-羟基邻苯二甲酰亚胺类底物的苯环上带有吸电子基团或给电子基团，反应均能顺利发生，以良好的产率和优异的对映选择性得到目标产物。aReactions were conducted with (rac)-1a (0.2 mmol), 2 (0.1 mmol), Ni(COD)2 (10 mol%), (S)-L8 (12 mol%), and (R)-A3 (10 mol%) in dioxane (4.0 mL) at 15 oC.
作者接着对炔丙基酯类底物的普适性进行了探究（图5），该反应具有良好的底物适用性，各种不同取代的炔丙基酯类底物都能顺利参与反应，并且具有较高的收率和优秀的对映选择性。aReactions were conducted with (rac)-1 (0.2 mmol), 2f (0.1 mmol), Ni(COD)2 (10 mol%), (S)-L8 (12 mol%), and (R)-A3 (10 mol%) in dioxane (4.0 mL) at 15 oC, 12-120 h.
作者还应用该合成方法学，高效实现了生物活性分子5和天然产物(S)-dihydroyashabushiketol的不对称全合成。
作者应用手性镍膦配合物和联萘羧酸联合催化体系，高效、高对映选择性地实现了炔丙基酯和N-羟基邻苯二甲酰亚胺的不对称氧-炔丙基化反应。机理研究表明，手性羧酸根可作为金属镍的阴离子配体，辅助调节反应中心的立体化学，实现炔丙醇衍生物的高立体选择性合成。作者还应用该合成方法学，实现了生物活性分子和天然产物(S)-dihydroyashabushiketol的不对称全合成，展现了良好的应用前景。https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.1c11044
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