▲ Spontaneous Resolution of Racemic Cage-Catenanes via Sequential Diastereomeric Enrichment and Supramolecular Narcissistic Self-Sorting.Pan Li, Zhongwei Sun, Jiaolong Chen, Yong Zuo, Chunyang Yu, Xiaoning Liu, Zhenyu Yang, Lihua Chen, Enguang Fu, Weihao Wang, Jiacheng Zhang, Zhiqiang Liu, Jinming Hu, and Shaodong Zhang.J. Am. Chem. Soc . 2022 , DOI: 10.1021/jacs.1c11452.众所周知，单一手性是几乎所有生命体具有的最显著特征。 因此，探索外消旋体系中单一手性的富集/拆分过程及其潜在机理，或许会为理解生命的起源提供新的线索和启发。 自从1848年巴斯德完成酒石酸钠的结晶拆分以来，诸多的手性拆分模型已经被化学家所建立，以试图从分子和超分子水平上揭示单一手性的起源。 例如，在分子层次，Soai发展的对映体选择性自催化反应实现了单一手性的富集； 在超分子层次，则主要依赖于非共价相互作用(π-π堆叠、氢键、范德华力等)之间的巧妙平衡来实现单一手性的拆分。 在这一领域内，为了降低超分子组装体系的异构体数目，绝大多数工作都对化学模型进行了适度的简化：而对由多个非对映体组成的复杂外消旋体系，其单一手性拆分的研究极具挑战，因而罕见。
为了探索在复杂外消旋体系中实现单一手性自发拆分的可能性， 上海交通大学张绍东 课题组 首次以有机互锁分子笼为模型，通过借助分子层次的非对应异构体富集和超分子层次的 “自恋型”自分类(即自识别) 两个连续的过程，实现了外消旋混合笼锁中痕量单一手性笼锁的结晶手性自发拆分 (图1)。 该工作在线发表于美国化学学会会刊 Journal of American Chemical Society 。 中国科学技术大学的 胡进明教授 ，浙江工业大学的 柳志强教授 和上海交通大学的 张绍东 特别研究员为共同通讯作者。
▲图1.反应前体的非对应异构体富集和其形成为外消旋笼锁后，其中痕量单一手性笼锁“自恋型”结晶自分类示意图。
研究人员首先对前体分子中的六元环状二噻烷基团进行了手性修饰。 环上C-4 位置甲基的引入产生了两个手性碳中心，因此一共得到了四种非对应异构体： 即甲基位于平伏键的对映体 ( S , R )- 2 和 ( R , S )- 2 ，和甲基位于直立键的对映体 ( S , S )- 2 和 ( R , R )- 2 。 由于平伏键结构稳定性更高，导致对映体 ( S , R )- 2 和 ( R , S )- 2 的含量是其非对应异构体 ( S , S )- 2 和 ( R , R )- 2 的 9倍。 作者通过手性HPLC、核磁共振 1 H NMR 以及 DFT 能量计算，证实了这一分子层次的非对应异构体富集结果。 虽然上述现象在有机合成中较为普遍，但是这一步骤显著的放大了对映体 ( S , R )- 2 和 ( R , S )- 2 在混合物中的比例，为后续相应单一手性笼锁的自发拆分奠定了动力学基础。 ▲图 2. 外消旋前体分子 ( rac - 2 )中的非对应异构体富集。
在后续的笼锁形成过程中，作者认为 rαc- 2 含有的四种非对应异构体进行了无差别的随机组合 (参考图3c中 1 H NMR)，最终得到了按照统计规律分布的外消旋混合笼锁 rαc - 3 ，即包含4 种单一手性笼锁和 716种混手性笼锁 (参考图3b 中 HPLC)。 然而由于 rαc- 3 组分过于复杂，导致对其组分的判断极其困难； 因此选取了 rαc - 2 中的优势组分 ( S , R )- 2 和 ( R , S )- 2 以 1：1混合后来进行外消旋笼锁的合成。 通过这一简化模型，使作者可以借助峰形拟合以及数理统计的方式，反证手性前体分子在笼锁中的随机组合方式。▲图 3. 外消旋前体分子 ( rαc - 2 ) 通过动态亚胺化学随机组装为外消旋笼锁 ( rαc - 3 )。
▲图4.通过笼锁外表面亚胺键选择性还原调控单一手性笼锁“自恋型”结晶自分类。
作者首先尝试通过结晶的方式来实现 rαc - 3 中单一手性笼锁的自拆分，然而单个晶体的手性 HPLC图谱与 rαc - 3 几乎一致，这表明 rαc - 3 中所有的组分进行了无差别结晶。 经过对 rαc - 3 中单一手性笼锁 ( S , R ) 6 - 3 的晶体结构分析发现，其骨架中的刚性亚胺键 - C = N - 不能够调整构象，导致其外表面的苯环处于相对凹陷的位置 ( d = 1.7 Å) ，无法形成分子间有效的多重π-π 堆叠 (图4)。 作者认为这是导致 rαc - 3 中单一手性笼锁不能实现结晶拆分的主要原因。 因此，采用 NaBH(OAc) 3 对 rαc - 3 进行了选择性还原得到 rαc- 4 ，以调整笼锁外表面的结构柔性。 在 ( S , R ) 6 - 4 的晶体结构中发现，更加柔软的 - C - N -饱和键使其外表面的苯环大幅凸起( d = 1.0 Å) ，诱导笼锁间形成了纵向的多重π-π堆叠。 同时，单一手性笼锁之间还以螺旋排列的方式，在其六元环状上的硫原子之间形成了强化的S⸱⸱⸱S范德华作用力。 作者认为，上述双重非共价作用力的巧妙协同，是单一手性笼锁( S , R ) 6 - 4 和 ( R , S ) 6 - 4 在高度复杂的外消旋混合物中实现结晶自拆分的驱动力(图5)。 这项工作充分展示了借助分子和超分子两个层次的协同连续作用，将简单的外消旋分子转化为具有复杂拓扑结构的单一手性组装体的完整过程，为理解自然界中单一手性的起源提供了新的参考。 ▲图 5.协同的纵向p-p堆叠作用和横向S⸱⸱⸱S相互作用驱动了单一手性笼锁的结晶自分类。
该工作得到上海市“科技创新行动计划”、国家自然科学基金以及中国博士后科学基金的资助。https://pubs.acs.org/doi/pdf/10.1021/jacs.1c11452
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