【ACS Catal.】酶几何结构的差异导致细胞色素P450选择性催化脂肪族底物羟基化

  • A+
将氧原子插入非活性C−H键是一种极具挑战性的化学反应，在自然界中，血红素依赖性细胞色素P450（CYP）单加氧酶是催化此类反应最常见的一种酶。铁酰Cpd I中间体被广泛认为是烷基C-H键活化中的氧插入物种，且在大多数相关的P450催化反应中存在。相比之下，芳环上较强的C-H键不会被Cpd I直接夺取H原子。然而，这类底物也可以被P450酶有效氧化，推测这一反应是通过芳烃氧化物或Cpd I对芳香π体系的直接亲电进攻发生的。


图片来源：ACS Catal.

 

近期，University of Adelaide的Stephen G. Bell组以来自沼泽红假单胞菌HaA2的细胞色素P450酶CYP199A4为研究对象，探究P450酶的选择性催化氧化机理。CYP199A4能够有效地羟基化4-环己基苯甲酸，但不能氧化4-苯基苯甲酸。


图片来源：ACS Catal.

 

晶体结构表明，CYP199A4能够分别结合4-苯基苯甲酸和4-环己基苯甲酸这两种底物，且它们以相似的方式与活性位点相结合，因此，并不能提供CYP199A4能氧化4-环己基苯甲酸而不能氧化4-苯基苯甲酸的证据。


图片来源：ACS Catal.

 

随后，进一步通过分子动力学模拟分析。结果表明，4-环己基苯甲酸的环己基环能够以适当的取向实现高效的C−H键的H原子提取，并完成酶在预期位置的氧化。相比之下，当考虑距离和攻角时，4-苯基苯甲酸的苯环几乎不能达到芳香族氧化发生的有效几何形状。


图片来源：ACS Catal.

 

总的来说，这些结果说明了由于芳香族和脂肪族高效C-H氧化的不同几何要求产生了细胞色素P450酶化学选择性的羟基化。
 

参考文献：Different Geometric Requirements for Cytochrome P450-Catalyzed Aliphatic Versus Aromatic Hydroxylation Results in Chemoselective Oxidation

ACS Catal. 2022, 12, 1258−1267

原文作者：Tom Coleman, Alicia M. Kirk, Joel H. Z. Lee,Daniel Z. Doherty, John B. Bruning, Elizabeth H. Krenske,* James J. De Voss,*and Stephen G. Bell*



weinxin
我的微信
关注我了解更多内容

发表评论

目前评论：0