轴手性分子，尤其是芳基轴手性分子，广泛存在于天然产物、生物活性分子、手性催化剂及配体、功能材料中。因此，轴手性分子的催化不对称合成已经成为一个重要的研究领域。目前，已合成的轴手性分子主要集中于具有C-C轴或C-N轴的分子，且催化不对称合成这些分子的策略发展地比较充分。与之相比，具有N-N轴的手性分子的催化不对称合成却鲜有报道。造成这一现象的原因是催化不对称合成该类分子存在一些挑战性问题，例如N-N轴手性分子的性质探究较少、该类轴手性分子的合成策略非常匮乏。

针对上述挑战性问题，为了实现N-N轴手性吲哚衍生物的高对映选择性合成，江苏师范大学石枫教授团队基于设计新型吲哚平台分子及其参与的催化不对称反应这一研究策略（工作小结: Acc. Chem. Res. 2020, 53, 425; 近期代表性工作: Fund. Res. 2022, DOI: 10.1016/j.fmre.2022.01.002; Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 2355; Chin. J. Chem. 2020, 38, 543），设计开发了N-氨基吲哚作为新型的吲哚平台分子，通过原位构环的策略，实现了N-N轴手性吲哚衍生物的高对映选择性合成。

作者设计N-氨基吲哚平台分子的思路是：在吲哚C2位引入大位阻基团，增加N-N轴的旋转能垒，增强N-N轴手性分子的稳定性；在吲哚N1位引入氨基这一关键官能团，为原位构环策略提供反应位点和有机催化的活化位点。在此思路指引之下，作者通过手性磷酸催化下N-氨基吲哚与1,4-二酮的不对称Paal-Knorr反应，高对映选择性地合成了一系列N-N轴手性吲哚-吡咯衍生物，并且成功地将此策略应用于N-N轴手性双吡咯衍生物的催化不对称合成。

作者不仅实现了这两类N-N轴手性杂环骨架的催化不对称构建，还探索了这两类轴手性杂环分子在不对称催化以及药物化学中的应用。例如，将产物转化成轴手性叔胺-酰胺催化剂（Cat.1、Cat.3）以及兼具轴手性和中心手性的叔胺-酰胺催化剂（Cat.2），并将其应用于噻唑亚胺与高肽酸酐的催化不对称(2+4)环化反应，获得了中等至优异的对映选择性。作者还对产物进行了抗肿瘤活性筛选，发现部分化合物对QGP-1肿瘤细胞具有较好的细胞毒活性。

综上所述，石枫团队采用原位构环的策略，实现了N-N轴手性吲哚和吡咯衍生物的高对映选择性合成，并将合成的N-N轴手性杂环分子转化为手性催化剂，应用于催化不对称合成中。此外，还发现了一些具有较好抗肿瘤活性的N-N轴手性杂环分子。该工作不仅为N-N轴手性分子的催化不对称合成提供了新策略，而且为N-N阻旋异构大家族增添了新成员，有望应用于合成化学和药物化学。

论文信息：

Organocatalytic Atroposelective Synthesis of N–N Axially Chiral Indoles and Pyrroles by De Novo Ring Formation

Ke-Wei Chen,+ Zhi-Han Chen,+ Shuang Yang, Shu-Fang Wu, Yu-Chen Zhang*, Feng Shi*

Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202116829