β-(1→3)-葡聚糖是一种天然的免疫激活剂，具有提升非特异性免疫力的作用。尽管β-(1→3)-葡聚糖来源广泛，在海藻，真菌，地衣，谷物中均可提取。但是不同品种和批次提取的β-(1→3)-葡聚糖在化学组成上存在着很大差异。为了解决这个问题，采用化学手段合成结构确定，成分均一的β-(1→3)-葡聚(寡)糖的研究受到了化学家和药物学家的青睐。作为β-葡寡糖的模拟物，2018年Crich实验室设计并合成了β-(1→3)-连接的3,5-二-脱氧-双硫代葡寡糖(图1)。活性测试表明这些双硫代葡寡糖能够显著激活巨噬细胞的吞噬作用。为采用“n+n”的糖苷化策略合成寡聚度更高3,5-双硫代葡寡糖，作者需要高效的制备3,5-双硫代-D-葡萄单糖砌块的方法。这里，作者报道在该合成子的合成路线以及在该过程中发现的通过硫原子参与的亲核取代反应生成3,6-硫醚-D-呋喃葡萄糖的衍生物的反应。

如图2所示，作者试图由化合物1出发经的中间体5,6-环氧-3-硫代-D-呋喃葡萄糖来制备3,5-双硫代-D-葡萄单糖砌块。这样，由化合物1出发，经6步、33%的产率得到所需的3-硫代-呋喃型葡萄糖6。然而，当以DBU作碱时，6没有发生预期的分子内环氧化反应，而是得到分子内取代产物7，其结构经一维核磁、二维核磁实验得到确认。作者推测该反应的历程是：为呋喃糖分子内硫 → 氧乙酰基迁移反应引发分子内硫取代6位对甲苯磺酸酯得到重排产物7(图2)。

在上述反应尝试的基础上，作者还试图通过5,6-环硫-3-硫代-D-呋喃葡萄糖来制备3,5-双硫代-D-葡萄单糖合成子。这样，我们由葡萄糖醛酸3,6-内酯8为原料，经过6步、38%的产率得到阿洛糖中间体13。接着，将13转化为三氟甲磺酸酯14。作者本想由硫代醋酸钾与14发生取代反应得到所需的目标分子。然而，在该条件下，作者得到二硫代的经分子内取代反应生成的3,6-硫醚-5-S-乙酰基-1,2-O-亚异丙基-β-L-呋喃艾杜糖产物15，其结构由NMR核磁波谱实验和X-射线晶体衍射实验得到确认。作者认为化合物15生成的机理是：分子内三元环硫取代3位的三氟甲磺酸酯而得到高度环张力的硫鎓中间体，再被硫代醋酸钾进攻5位开环得到重排产物15 (图3)。

2013年杜宇国教授报道了现1,2-O;5-S,6-二-O-亚异丙基-3-O-甲磺酰基-5-硫-D-呋喃半乳糖合成5-硫-D-半乳糖的研究工作。受此启发，作者决定使用5-S,6-O-亚异丙基保护基来避免分子内硫参与的亲核反应。这样，如图4所示，作者由13出发，经过NAP保护、三元硫环开环、丙酮叉保护得到化合物19。用DDQ脱除19的2-萘甲基之后，作者使用三氟甲磺酰基作为离去基团成功地将第二个硫引入得到1,2-O;5-S,6-二-O-亚异丙基-3-S-乙酰基-3,5-双硫代-D-呋喃葡萄糖。

综上所述，从原料1,2-O-亚异丙基-α-D-葡糖醛酸-6,3-内酯出发，经过14步反应，作者以总产率9%成功得到了3,5-双硫代-D-呋喃葡萄糖。在这个过程中我们发现了两个有趣的硫原子参与的分子内取代反应，该研究的发现对于硫代糖类化合物的合成具有重要的意义。

论文信息：

Intramolecular Displacement Reactions Involving Sulfur Leading to the Formation of 3,6-Thiaanhydro Sugar Derivatives during the Synthesis of 3,5-Dithio-glucofuranose

Dr. Xiaoxiao Liao, Prof. Dr. Kai Yuan, Prof. Dr. David Crich

European Journal of Organic Chemistry

DOI: 10.1002/ejoc.202101496