摘要：本文描述的是Hantzsch型1, 4-二氢吡啶(DHPs)的对映选择性合成，其在药物合成中应用广泛。使用容易获得的对称1, 4- DHPs作为底物，并通过对映选择性溴化去对称来选择性地单溴化1, 4- DHP的2或6位的甲基。惰性C-H键转化为通用的C-Br键，从而保证了手性1, 4-DHP衍生物的高效修饰。此外，轴向手性4-芳基吡啶可通过中心-轴向手性转化获得。

1, 4-二氢吡啶(1,4-DHPs)广泛存在于天然产物和具有生物活性的合成化合物中，其中最重要的是电压门控Ca²⁺(Cav)通道拮抗剂。到目前为止，已经合成了许多1, 4- DHPs，并产生了许多商业产品，如硝苯地平，尼群地平，尼索地平，拉西地平，非洛地平，氨氯地平（图1a）。在这些广泛使用的药物中，氨氯地平和硝苯地平几十年来一直都十分畅销。改变1, 4-二氢吡啶类化合物性质的简单方法即改变取代基。同时，不同的对映体表现出不同的药理活性甚至逆转活性（图1b）。例如，外消旋氨氯地平用于治疗心绞痛和高血压。然而，只有(S)-氨氯地平作为活性部分具有治疗作用。此外，(S)-氨氯地平可以避免由外消旋氨氯地平引起的肢端水肿，头痛和头晕等副作用。除此之外，1, 4- DHPs对映体具有相反活性。尽管化合物(S)-(-)-Bay K8644是DHP受体的有效激动剂，但其对映体(R)(+)-BayK8644显示出拮抗活性。因此，光学纯1,4- DHPs的制备对合成化学和药物化学都很有意义。

从图1a可以看出，这些有用的化合物具有类似的Hantzsch型1, 4- DHP骨架。目前，已经开发了许多有机催化合成手性1, 4- DHPs的方法。然而，从这些方法获得的1, 4- DHPs不含N-H键，或限于特殊取代基如环酮（图1c）。通常包含在处方药中的Hantzsch型 1, 4- DHPs无法通过这些方式获得。它们仅限于有限的选择，例如使用手性助剂的立体选择性合成，8种非对映异构体1, 4-二氢吡啶盐的拆分，9种酶催化的动力学拆分。作者设想C_s对称Hantzsch型 1, 4-DHPs的sp³ C-H键的对映选择性去对称官能化将是一种有效的合成方法，因为底物很容易从Hantzsch反应中获得（图1d）。

C-H键的溴化是将惰性基序转化为通用合成基序的首选，其具有广泛的反应性，可以进行一系列交叉偶联和取代反应。迄今为止，已经开发了许多sp² C-H键的对映选择性去对称溴化(EDB)方法。如图2a所示，Miller及其同事报道了通过动态动力学拆分对联芳基底物进行肽催化的对映选择性溴化。Akiyama的研究小组报道了通过手性磷酸(CPA)催化的EDB合成轴向手性联芳基的方法。Matsubara及其同事通过氨基脲催化的EDB制备了轴向手性异喹啉N-氧化物。Yeung的研究小组开发了一种双功能氨基脲催化的EDB，用于获得手性双酚。Li及其同事开发了一种手性squaramide催化的EDB，用于制备P-立体化合物。相比之下，sp³C-H键的EDB是前所未有的。这带来了巨大的挑战，因为此前只有与羰基相邻的反应性sp³C-H键才能被对映选择性溴化。

考虑到Hantzsch型 1, 4-DHPs的重要性以及C-Br键在转化中的通用性，作者设想开发一种中心对称 (C_s)Hantzsch型1, 4-DHPs的sp³ C-H键的EDB方法。自1978年以来，许多人在合成外消旋单溴化1, 4-DHPs方面做出了努力，研究了不同的溴化试剂，如溴，溴化吡啶，和N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)，最终发现NBS是最合适的试剂。此外，还发现反应通过串联反应顺序进行：开始时双键溴化，然后通过 [1, 3]-溴转移（图2b）得到单溴化产物。考虑到CPA在sp² C-H键EDB中的成功，作者打算通过串联溴化顺序开发sp³ C-H键EDB的有效方法。然而，该反应具有一些潜在的挑战：1) 在反应条件下2-CH₃和6-CH₃都可能被溴化；2) 溴化CH₃在反应条件下可能更具反应性，这可能会导致生成二溴化 (CH₂Br₂)或三溴化 (CHBr₃)产物；3) 手性中心远离溴化位点。

首先，作者进行了反应条件的筛选，得到了最佳反应条件。1a (0.5 mmol)，2c (0.55 mmol)和 (R)-C5 (5 mol%) 在甲苯中于-55 ℃反应2 h，然后继续反应并在接下来的2 h内将反应温度逐渐升高至-35 ℃。

之后，作者在最佳反应条件下对反应的底物适用范围进行了研究。作者首先系统性的研究了单取代苯环，苯环上有邻位取代的甲基以及卤素的底物都能够被很好耐受，苯环上有间位取代的甲基以及溴的底物也可以很好反应，苯环对位上有甲氧基，烷基，芳环，卤素等取代基的底物也是耐受的。然后，作者又研究了二取代的苯环，以2, 3-二甲基取代，2, 4-二氯取代，2, 3-二氯取代苯环的1, 4-NHPs为底物进行反应，产物的ee值(95 %-98 %)都比较高。相反，以3, 7-二甲氧基取代，2, 6-二氯取代，2, 6-二溴取代苯环的1, 4-NHPs为底物反应，只得到了中等的ee值(65 %-80 %)。之后，作者又筛选了其他芳环，1-萘基(ee值96 %)，2-萘基(ee值91 %)取代的底物与噻吩取代(ee值75 %)的底物相比在反应中收获了更高的ee值。

同时，具有烯烃取代基的1,4-DHP可以顺利反应，并以较高产率(72 %和80 %)和ee值(83 %和75 %)得到相应的产物(4a和4b)。之后，作者研究了在自由基反应中具有反应性的苄基取代的1, 4-DHP，其也可以以中等产率(78 %)和ee值(75 %)获得相应的产物(4c)。最后，作者研究了酯基取代基，在最佳反应条件下以高ee值(97 %和91 %)获得具有乙酯(4d)和苄基酯(4e)的1, 4-DHPs。

由于1, 4-DHPs具有广泛的生物活性，作者接下来将注意力转向手性1, 4-DHPs的转化（图4）。将原料3a重结晶一次，得到ee值为98 %的所需产物。合理使用氟化钾，水，酚酸钠，苯甲酸钠，苯胺，叠氮化钠等不同的亲核试剂，可以很容易地将氟(5a)，羟基(5b)，醚(5d)，酯(5e)，胺(5f)和叠氮化物(5g)以高产率(50 %-92 %)与相应的手性1, 4-DHPs结合，同时ee值得到保留(98 %)。内酯5c可以分两步获得，收率良好(81 %)， ee值也得到了保留(98 %)。此外，所获得的叠氮化物(5g)可以以86 %的收率和98 %的ee值转化为相应的三唑5h。

多取代的吡啶通常在生物活性分子中遇到。对于它们的制备，其中常用的方式是外消旋1, 4-DHPs的氧化芳构化。相反，阻转异构体4-芳基吡啶的制备虽然在药物中很重要，但很少受到关注。中心-轴向手性转换是一十分有趣的化学过程，包括中心手性的破坏和轴向手性建立。自Berson于1955年预测，Meyers于1984年实现以来，该策略已应用于手性1, 4-DHPs向相应的阿托品选择性4-芳基吡啶的转化。然而，这种有用的策略在多年后很少见，这可能归因于以下挑战：1) 缺乏获得手性1, 4-DHPs的有效方法；2) 需要具有足够空间位阻的手性1, 4-DHPs以达到高旋转障碍来维持手性轴的完整性。

因为作者已经获得合成手性1, 4-DHPs的方法，所以作者设想将获得的手性1, 4-DHPs转化为轴向手性4-芳基吡啶。作者基于以前用MnO₂作为氧化剂的方法来优化反应条件。未纯化的轴向手性4-芳基吡啶6与苄胺反应，分两步得到内酰胺7a，产率为77 %，ee值为93 %（图5）。此外，对映选择性 (cp) 的转化率为100 %。因此，在优化的方案下研究了反应的范围。通常，反应顺利进行，以中等产率(49%-72 %)，良好的ee值(81 %-94 %) 和高cp(86 %-98 %) 获得所需的轴向4-芳基吡啶 (7b-7f)。此外，在最佳反应条件下用 (S)-C8制备4f，然后以81 %收率，91 % ee值和99 % cp转化为7g。该策略为获得具有生物活性的DPP4提供了有效方法。

随后，作者进行了一些简单的机理实验。首先，作者采用不带有氢键供体的N-CH₃取代的1, 4-DHP为底物在最佳反应条件下进行反应，结果以良好的收率得到相应产物3a’，但是ee值却非常低。这表明手性磷酸与1, 4-DHP之间所形成的的氢键对于控制对映选择性至关重要。之后作者发现使用碱预处理的氘代氯仿做溶剂而先不加入手性磷酸催化剂反应10 min后生成了亚胺中间体，核磁收率为95 %，接着再加入手性磷酸催化剂，生成了外消旋的产物3a。因此作者推断对映选择性是在亚胺中间体形成的过程中产生的。

最终，作者提出了可能的反应机理。首先，在催化剂CPA(R)-C5的催化作用下，1, 4-DHP的烯胺双键与溴源2c对映选择性溴化，其可通过氢键相互作用 (TsⅠ)活化2c并将1, 4-DHP调节至2c。然后将富含对映体的亚胺中间体1a-1转化为烯胺中间体1a-2，其最终通过分子内[1-3]-Br转移得到所需产物。

总之，这篇文章中作者开发了一种制备手性Hantzsch型1, 4-DHPs的有用方法，1, 4-DHPs中2或6位甲基的惰性C-H键通过对映选择性脱对称溴化反应转化为有用的C-Br键。得到了一系列Br-CH₂取代的手性1, 4-DHPs，产率高（高达80 %），ee值高（高达98 %）。C-Br键可以与一系列N-、O-、F-中心的亲核试剂发生反应，因此，氟化物、羟基、内酯、叠氮化物、胺和杂芳基等官能团很容易被高效地引入手性1, 4-DHPs。此外，轴向手性4-芳基吡啶可以通过中心-轴向手性转换获得。由于手性1, 4-DHPs和多取代轴向手性4-芳基吡啶在医药和农药中的广泛应用，所以该合成方法将在这些领域产生广泛的影响。

DOI: 10.1002/anie.202201418