摘要：烷基卤化物与烯基硼酸酯的C(sp³)-C(sp²)对映会聚自由基交叉偶联反应由于烯基硼酸酯的现成可用性，低毒性和稳定性而在合成有价值的富含对映体的烯烃中占据着重要的地位。在这篇文章中，作者报道了铜/手性N, N, N-配体催化体系，用于苄基/炔丙基卤化物与烯基硼酸酯的对映会聚交叉偶联，反应官能团耐受性良好。该方法成功的关键是通过在配体喹啉环的邻位增加空间位阻来合理设计半稳定的N, N, N-配体。新设计的配体不仅可以以三齿形式促进自由基交叉偶联过程，而且还可以以二齿形式实现对高反应性烷基的对映选择性控制。

外消旋烷基卤化物与有机金属试剂的C(sp³)-C对映体会聚交叉偶联反应是合成对映体富集分子的有力方法。最近的进展带动了地球上最为丰富的过渡金属催化剂的发展，它可以很容易地将外消旋烷基卤化物转化为前手性烷基自由基，为实现对映体会聚提供了一种现成的机制。另一方面，手性烯烃是有价值的合成中间体，可以直接用于获得有用的手性结构单元。比如，它们很容易还原成烷烃，氧化成醇，醛和羧酸并且还可以发生交叉复分解和环周反应得到复杂的分子框架。在合成手性烯烃方面，烷基卤化物与烯基金属试剂的对映会聚自由基C(sp³)-C(sp²)交叉偶联反应是一种非常简便的策略。因此，Fu和Zhong分别利用手性镍和钴催化剂实现与烯基锌、硅、锆和镁试剂的对映体会聚偶联（图1A）。值得注意的是，这些烯基化试剂大都对氧气与水敏感，需要在惰性气氛下谨慎储存在有机溶剂中，这将会限制它们的实际应用。

烯基硼酸酯在空气中稳定，易于获得并且与许多官能团相容，烷基卤化物与烯基硼酸酯的对映会聚自由基交叉偶联可以得到手性烯烃但是仍未开发。作者对设计用于铜催化的对映体会聚自由基交叉偶联反应的阴离子手性配体的一直都兴趣有加，想知道铜催化是否适用于这种转化。然而，要实现以上设想存在一些艰巨的挑战（图1B）。首先，与其他更亲核的烯基金属试剂相比，烯基硼酸酯的转移速率更慢。其次，烯基硼酸酯很容易发生质子脱硼和氧化偶联副反应。此外，铜的还原能力略弱于镍和钴，可能会阻碍自由基过程的开始。最后，设计对高反应性前手性烷基的对映体控制的手性配体也是必不可少的。为了应对这些挑战，作者推测富电子手性多齿配体不仅可以提高铜催化剂引发自由基过程的还原能力，同时抑制烯基硼酸酯的均偶联，还可以为对映体控制提供刚性手性环境。在此，作者提出了铜催化的烷基卤化物与烯基硼酸酯的对映会聚自由基C(sp³)-C(sp²)交叉偶联反应（图1C）。该反应成功的关键是合理设计一类新的半稳定手性N, N, N-配体，以提高三齿形式的反应效率和二齿形式的对映选择性。该反应即使在1 mol%催化剂负载下也能耐受许多苄基、炔丙基溴化物和氯化物，以及具有官能团多样性的乙烯基和单/二取代的烯基硼酸酯。

首先，作者研究了1-溴丙基苯1a与甲基戊二醇衍生的硼酸酯2a的反应。为了促进亲核性较低的烯基硼酸酯的转移，作者使用金属醇盐LiO^tBu作为碱，所形成的强B-O键将驱动快速Cu/B交换。水可以增加碱的溶解度也有助于转金属步骤。之后，作者用CuI作为催化剂筛选了许多手性配体。用于镍和钴催化的手性双恶唑啉（L1）和二胺（L2）配体只得到了痕量的偶联产物3。然后作者换用N, N, P-配体，发现采用配体L3的反应以13 %的收率得到目标产物3，ee值为32 %，同时生成了62%的3'。对N, N, P-配体的系统筛选表明，3的ee值不会显著增强，这表明烯基铜络合物的对映体控制可能不同于炔基或（杂）芳基铜络合物的对映体控制。

然后作者将目光转向金鸡纳生物碱衍生的N, N-双齿配体，它在之前公开的铜催化不对称自由基C-O形成中表现良好。幸运的是，与L6和L7的反应通常比与N, N, P-配体的反应具有更高的对映选择性，但由于形成了大量均偶联产物3′，因此产率非常低。这些结果表明，双齿配体有利于对映选择性，但对所需途径无效。然后，作者在L6的基础上增加了额外的氮配位位点，设计了一个三齿N, N, N-配体L8。使用L8作为配体，目标产物3的产率显著增加至57 %，并且均偶联反应可以被大大抑制。但对映选择性急剧下降至16 %。L6和L8的直接比较表明，双齿N, N-配体提供了良好的对映体控制性，而三齿N, N, N-配体促进了自由基交叉偶联。这一结果促使作者在额外的氮配位位点的邻近位置加上甲基来设计半稳定的N, N, N-配体，希望增加的空间位阻可以拉长和削弱配位的C-N键。因此，所设计的配体不仅能以三齿形式促进所需的自由基交叉偶联途径，还能以双齿形式实现良好的对映体控制。采用L9作为配体，3的对映选择性提高，ee值为91 %，而不影响产率。值得注意的是，中等产率可能因为烯基硼酸酯的原脱硼副反应。在进一步优化如硼源和碱等反应参数后，作者发现在表1中条目10的反应条件下，3的产率和ee值分别提高到77 %和95 %。同时，均偶联副反应和脱硼副反应都被大大抑制。

在确定了最佳反应条件之后，作者对反应的底物适用范围进行了探究。首先研究了硼酸酯的范围。一系列具有给电子或吸电子取代基的芳基/萘基烯基硼酸酯反应生成所需产物4−8，产率良好，ee值为89-95 %。此外，一系列杂芳烃烯基硼酸酯如噻吩、吡啶和喹啉进行反应，可以得到相应产物9-13，产率为71-87 %，ee值86-95 %。对于烷基取代的烯基硼酸酯，没有官能化的脂族链耐受性良好，得到产物14-16，具有出色的ee值。各种官能团取代的脂族链，例如共轭烯烃(17和18)、酯(19)、醚(20和21)、乙酸酯(22)、甲硅烷基醚(23)和硫醚(24)反应效果也比较好。此外，乙烯基硼酸酯在最佳反应条件下反应效果良好，1, 1-二取代的烯基硼酸酯为底物进行反应也可得到产物26，但是ee值仅有44 %。

接下来作者研究了苄基卤化物的范围。烷基溴化物底物的芳基环，苯环和萘环的不同位置（邻位、间位或对位）上的一系列供电子和吸电子取代基与反应相容，以61-93 %的产率得到相应产物27-37，ee值为88−99 %。与医药相关杂环的烷基溴化物底物，例如噻吩(38)、苯并噻吩(39)和喹啉(40)，反应效果良好。关于苄基溴化物的烷基侧链，简单的非功能化脂肪族基团和（杂）芳基适合于该反应，得到产物41-46，收率良好，ee值为90-98 %。苄基溴化物侧链上的各种潜在反应性官能团，例如末端烯烃(47)、氯(48)和溴(49)、硅基醚(50)、醚(51)、砜(52)、酮(53)、酯(54)和氰基(55)，都是可以被该反应耐受的。此外，环苄基溴化物反应良好，得到产物56-59。

手性1, 4-烯炔是另一类重要的多功能合成子，因为手性中心附近的烯基和炔基都容易转化为许多官能团。为了进一步证明该手性会聚自由基偶联反应的普适性，作者研究了炔丙基卤化物与烯基硼酸酯的偶联，得到了最佳反应条件。在5 mol% CuI，5 mol% L9，1.5当量LiO^tBu和3.0当量H₂O与DMF混合物存在下，1b和2a的摩尔比为1.25:1.0进行反应得到目标产物60，产率为86 %，ee值为97 %。

关于底物的适用范围，（杂）芳基化和烷基化烯基硼酸酯都适用于该反应，以高收率以及高ee值得到相应产物60-63。至于炔丙基卤化物脂肪族链上的取代基，简单未官能化的线性和空间位阻炔丙基溴化物进行反应都能很好地得到目标产物64−67，ee值为96-98 %。苯环(68和69)、呋喃(70)、末端烯烃(71)、内部烯烃(72)、酯(73和77)、腈(74)、缩醛(75)、醚(76)以及一级氯化物(78)都能被很好耐受，产率良好，ee值为97-99 %。至于炔基上的取代基，无论是空间位阻较大的TIPS(60)、TES(79)、TBDMS(80)、叔丁基(81)还是空间位阻较小的环己基(82)、正丁基(83)，都能够很好反应。此外，苯基取代的炔丙基溴反应得到84，ee值良好。这些结果证明了Cu/半稳定N, N, N-配体催化的对映会聚自由基交叉偶联反应底物适用范围广泛。

接下来，作者在低催化剂负载下进行了克级反应(图2A)，得到了交叉偶联产物3并且没有明显的产率损失以及对应选择性损失。而后作者又进行了转化(图2B)，将对映体富集的烯烃转化为相应的醇85、羧酸86、酯87。顺序交叉偶联和氢化得到88，产物69水合成烯基醛89并进一步转化为醇90。在所有这些转化过程中没有观察到明显的对映选择性损失。含有L-薄荷醇部分的底物反应以高立体选择性得到91，视黄酸受体激动剂类似物反应良好并以87 % ee值得到92(图2C)。

之后，作者进行了机理研究。使用TEMPO（2, 2, 6, 6-四甲基哌啶氧化物）的自由基捕获实验显示偶联被完全抑制并且TEMPO捕获的产物93被分离，表明该反应涉及苄基自由基（图3A）。烯烃连接的底物94的反应产生交叉偶联产物95进一步表明了实验中自由基中间体的产生（图3B）。虽然作者未能合成烯基铜配合物，但没有2a的对照实验表明没有观察到1a的转化（图3C）。因此，首先发生的可能是CuI与烯基硼酸酯的转移，而不是CuI与苄基溴之间的单电子转移。(±)-1d或(S)- 1d与对甲氧基苯基(PMP)衍生的烯基硼酸酯2b的反应以相似的产率得到偶联产物4，并且没有观察到1d的对映体富集或对映体侵蚀（图3D）。该结果排除了通过烷基溴化物的快速外消旋化的动力学拆分或动态动力学拆分。

基于上述对照实验，作者提出了一种可能的反应机理（图4A）。首先，CuI，手性配体和LiO^tBu的反应得到催化活性的铜络合物Ⅰ，其中配体表现为三齿形式。络合物Ⅰ与烯基硼酸酯2转金属化生成烯基Cu络合物II，同时形成硼酸盐III。通过降低反应温度可以极大地抑制2的质子化。中间体通过内壳或外壳单电子转移过程与烷基卤化物反应，产生π-系统稳定的前手性烷基自由基Ⅳ和烯基Cu^II络合物V。利用设计的半稳定N, N,N-配体，可显著抑制配合物V的易发生均偶联。接下来，自由基IV与络合物V有效反应，得到交叉偶联产物，并为下一个催化循环再生L^*Cu^I。

关于IV和V之间的关键的化学键键形成步骤，作者暂时假设首先生成Cu^III络合物（图4B），随后的还原消除将产生偶联产物。因此，在这个键形成步骤中，配体将以双齿形式与铜配位。作者推导出了扭曲的方形平面Cu^Ⅲ配合物的两种对映体识别过渡态si-TS和re-TS。。底物中的烷基和配体中的磺酰基之间的空间碰撞使si-TS不利。良好的re-TS提供了S构型的理想偶合产物，这与实验结果一致。

总之，作者在这篇文章中描述了用于苄基/炔丙基卤化物与烯基硼酸酯对映会聚自由基C(sp³)-C交叉偶联的铜/手性N, N, N-配体催化体系，便于合成有价值的对映体富集的烯烃。基于在一个配位喹啉氮原子的邻位增加空间位阻这一理念，作者设计了一类新的半稳定的N, N, N-配体，以提高反应效率和对映选择性。作者所在课题组（南方科技大学刘心元老师课题组）设想配体设计的概念将为对映体聚合自由基交叉偶联反应开辟新的前景。

DOI:10.1021/jacs.2c00957