氮杂环广泛存在于天然产物、生物活性分子以及药物中。2015-2020年，美国 FDA批准的164个小分子药物中，88%含有氮杂环结构；2020年销售额排名前200位的小分子药物中有75%包含至少一个氮杂环。同时，这类骨架作为重要中间体在有机合成和材料化学领域亦有广泛的应用。鉴于此，发展高效、原子经济、高对映选择性的合成方法实现结构多样性氮杂环的不对称构建一直是有机合成和不对称催化领域的重要研究目标。近年来，过渡金属和有机小分子催化的活化异氰与众多亲电π-体系化合物，如醛/酮，亚胺，活化烯烃/炔烃等的不对称[3+2]环加成反应得到了广泛研究，已经发展成为构筑手性五元氮杂环的重要方法。与之形成鲜明对比的是，基于活化异氰的[3+n] (n≥3)环加成反应构建六元或更大氮杂环的研究鲜有报道。尤其是通过不对称催化来实现高对映选择性[3+n]环加成反应的例子至今未见报道，仍然是该研究领域中极具挑战的课题。

近日，浙江大学药学院、浙江大学（杭州）创新医药研究院、浙江大学智能创新药物研究院廖佳宇研究员和钱玲慧研究员课题组合作，利用银/手性膦配体催化体系，成功实现了活化异氰与偶氮次甲基亚胺的不对称[3+3]环加成反应，以良好的产率和优异的立体选择性构建了一系列结构新颖的手性1,2,4-三嗪衍生物。

在最优条件下，作者首先对偶氮次甲基亚胺的适用范围进行了考察。结果表明，不同电性的芳基、杂芳基或者烷基取代的偶氮次甲基亚胺均可与活化异氰发生[3+3]环加成反应，以高立体选择性得到一系列手性1,2,4-三嗪衍生物。此外，作者还考察了不同类型的活化异氰，发现不同吸电子基取代的异氰均有良好的兼容性。

进一步地，本方法被成功应用于复杂生物活性分子的后期修饰，展示出优异的立体选择性控制能力。

不仅如此，作者使用该催化体系，以优异的选择性实现了对外消旋的偶氮次甲基亚胺的动力学拆分，并制备得到一系列具有三个手性中心的[3+3]环加成产物，进一步提升了本方法的应用价值。

在该工作中，廖佳宇研究员等利用手性银催化体系，成功实现了活化异氰与偶氮次甲基亚胺的高非对映和对映选择性[3+3]环加成反应，拓展了活化异氰在结构多样性手性氮杂环合成中的应用范围。该研究为合成具有生物活性的1,2,4-三嗪衍生物提供了一种高效、原子经济的新方法。

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