天然产品中的合成挑战性结构基序已成为开发新型合成方法的灵感来源。Flueggegeacon B，一种从一叶萩的根中分离出的二聚体叶萩生物碱，包含由生物合成氧化转化产生的广泛官能团。包含该结构复杂的生物碱的单体与键C3-C15'键相连，该键构成了独特的共轭1,6-二氨基苯基基序。值得注意的是，最初提出的Flueggegeacon B(1a)的结构分别由两个单体单元组成，每个单元分别衍生自别一叶萩碱(7)和右旋别一叶萩碱(别一叶荻碱的映异构体)。由于叶萩会产生异戊氨酸(7)，但不能产生别一叶荻碱，因此作者构思了Flueggegeacon B(1b)的替代结构候选，这是来自两个别一叶荻碱的二聚体。在独特的二聚化模式，潜在的结构修订和显着的神经元分化活动的推动下，作者着手进行Flueggegeacon B(1)的合成。

在作者最初的循环合成分析中，作者试图通过Liebeskind-Srogl交叉偶联反应建立关键的C3-C15'键。硫酯2和甲锡烷3之间的键是从乙醛4衍生的，该硫均可通过乙醛4衍生。作者组先前报道的烯胺6的氧化裂解计划通过α,β-γ,δ- 不饱和酯部分的δ-甲锡烷基化从油柑替定(5)得到。油柑替定可以通过别一叶萩碱的氧化来制备。除了这种第一代合成设计外，作者还设想了醛4和苯丁胺(5)之间的杂化耦合将直接访问目标天然产物，从而避免了PD催化交叉耦合反应所需的功能化步骤。然而，由于醛和电子缺陷烯烯烃(交叉核电偶联)之间的不匹配的极性，这种最简单的断开是具有挑战性的。此外，将醛转化为酸或酯8的竞争氧化途径被抑制。在本文中，作者描述了两代合成途径，可从容易获得的同素氨基氨酸(7)。在作者的第二代方法中，作者通过合并氢原子转移(HAT)，原子转移自由基加成(ATRA)和E1CB消除的概念来克服上述挑战醛和电子缺陷烯烃。这使得能够更理想地合成FlueggecosineB。

作者对Flueggegeacon B(1)的合成是从为Liebeskind -Srogl偶联反应，甲锡烷 3和硫酯 2的两个必要的耦合伙伴制备开始的。作为确保大量别一叶萩碱(7)的一种手段，作者从叶萩的根中开发了一个7的克级合成方法。对于甲锡烷 3的合成，在用m-CPBA通过1,2-Meisenheimer重排将别一叶荻碱转换为油柑替定(5)。接下来，作者面临油柑替定的δ-C-H 甲锡烷基化的挑战(5)。不幸的是，油柑替定(5)未在Newhouse的条件下形成所需的δ-甲锡烷基化的油柑替定衍生物。最终，作者发现N-叔丁基苯硫腈氯化物是一种合适的氧化剂，可以21％的产率生成甲锡烷 3。成功得到甲锡烷3后，作者将注意力转向了耦合伴侣2硫酯的合成。首先，别一叶荻碱(7)通过作者先前开发的N氧化和C2选择性VO(ACAC)₂介导的Polonovski反应转化为烯胺6 。在碱性甲醇溶液中，在蓝色LED辐照下加入虎红钠盐与烯胺6实现了C2 -C3键的氧化裂解。随后在相同反应条件下甲醇的1,6偶联物添加以48％的产率提供了醛4。Kraus-Pinnick氧化4和随后的DCC(N,N'-二甲苯甲基碳二酰亚胺)与4-甲基苯甲醇介导的偶联，以66%的收率得到硫醇。Liebeskind -Srogl偶联在2至3之间，由Pd₂(dba)₃(10 mol％)和AsPh₃(10 mol％)与铜(I)二苯基磷酸酯11以 62％的产率得到flueggeacosine B。为了对flueggeacosine B进行明确的结构修订，作者从合成的别一叶荻碱（ent-7）中准备了对映体耦合伴侣ent-2，并将其与3交叉耦合以成功得到最初提出的Flueggeggecosine B（1a）。总体而言，作者合成flueggeacosine B的第一代合成途径包括来自别一叶荻碱七个整体步骤，并且基于Baran的合成理想性的定义，以43％的理想收率得到。尽管Pd催化的交叉耦合方法使作者能够完成flueggeacosine B的合成并修改其结构，但作者寻求一种简化的合成解决方案，该解决方案更具有原子和氧化还原经济性。因此，作者通过交叉亲电脱氢偶联设想了最简单的耦合伙伴，醛4和油柑替定（5）之间的直接C3-C15'键形成。迄今为止，醛和电子缺陷的烯烃之间的分子间CDC反应的示例数量有限。值得注意的是，大多数先例依赖于特定类型的底物的固有反应性：高度激活的烯烃或具有导向基团的醛。例如，Adib组报道了使用K₂S₂O₈作为氧化剂的高度激活的3-酰化香豆素和醛之间的CDC反应。Glorius组通过使用苯酚作为醛C-H激活的导向基团，展示了一个铑（III）催化的脱氢Heck反应。

为了解决这个未达到的问题的解决方案，作者建议将HAT，ATRA和E1CB消除的概念合并。作者预计，醛A转化为亲核酰基自由基D通过HAT的转化将解决有关不匹配的极性的问题。亲核自由基D和缺电子烯烃B的共轭加成将构建所需的C-C键，从而产生一个α-羰基自由基中间体E。自由基中心旁边的吸电子基团存在使E到碳正离子F'的直接氧化具有挑战性。受Dolbier先前的研究的启发，作者预计采用铜（II）介导的卤化物转移，这是ATRA反应的关键步骤，将形成β-氯酮F，在碱存在下，它将进行E1cB消除形成所需的产物C。此外，作者假设低浓度的铜（II）通过呈现反应催化还将解决与酰基自由基氧化不良的氧化有关的问题，酰基自由基D比E更容易氧化。

经过广泛的实验（方案3B），作者发现用Cu（DAPdap）₂Cl，叔丁基二甲基二苯甲酸苯甲酸甲酯（TBEC），奎宁和奎宁·HCl盐在绿色光辐射下，在乙腈中，对烯酮 8和醛9进行反应以13％的收益率提供了所需的CDC产品10。对反应结果的分析表明，主要的副产品是酯11，这将源自Cu（II）介导的酰基自由基中间体的捕获。与作者的假设一致，通过将催化剂载荷降低到0.1 mol％，以41％的产率降低催化剂的加载，可以逆转所需产物10和酯副产物11之间的比率。最终，作者发现使用0.05 mol％的Cu（dap）₂Cl得到最佳收率为56％的10。一个对照实验表明，奎宁和奎宁·HCl盐对于催化周转至关重要（条目4）。非催化热反应条件的产量较低可能是由于自由基中间体的不受控制。

在标准条件下使用烯酮12和醛9的自由基时钟实验的结果与自由基介导的反应机理一致。在方案3D中，醛和电子缺陷烯烃之间新开发的CDC反应的拟议催化循环显示。作者提出，光催化反应是通过可见光诱导的Cu（dap）₂Cl激发引发的，这将介导TBEC中O-O键的还原性裂解，从而导致二氧化碳和叔丁氧基自由基的释放。叔叔丁基自由基中间体和醛A之间的HAT会提供亲核酰基自由基D，从而在烯烃B中共轭加成，来得到亲电自由基E。然后，将通过卤化物自由基E和Cu（II）-Cl中间体之间的卤化物转移生成β-氯酮F。Cu（I） - 烷氧化物和奎宁·HCl盐之间的质子转移会再生活性催化剂。最后，β-氯酮F将经历由奎宁介导的E1cB消除，以提供CDC产物C并再生奎宁·HCl盐。

然后，作者在醛和电子缺陷烯烯烃之间应用了新开发的催化CDC反应，以合成flueggeacosine B（1b）。当作者最大的喜悦时，当醛4和苯胺（5）被允许与Cu（dap）₂Cl，TBEC，奎宁和奎宁·HCl盐在绿光照射下的环境温度下反应时，可以以30％的产率获得flueggeacosine B。因此，醛与缺电子烯烃之间的催化CDC反应的发展使flueggeacosine B在合成雌激素（7）的四个总步骤中得到75％的合成理想收率。

最后，作者着手研究新开发的CDC反应对其他天然产品和合成有用构件的合成效用（方案5）。作者发现，在优化的反应条件下与芳基，乙烯基和烷基醛反应8反应，以30-48％的产率成功生产了Enedione产物。值得注意的是，空间位阻的β-环位在40％的产率中给出了四取代的烯烃15。在作者的CDC反应条件下，具有广泛结构复杂性的烯酮可以与醛9结合（方案5）。该反应与含有键解离能（烯丙基C -H键；约82 kcal/mol）的类固醇兼容。作者观察到苯乙烯侧产物23'以1.4：1的比例产生。该反应结果表明，1,5-氢转移的速率可与Cu（II）介导的卤化物转移相当，在空间上，导致侧反应途径。

总而言之，作者实现了二聚体高氧化态叶荻生物碱的简化合成。作者的基于Pd催化的基于交叉耦合的第一代方法允许进行Flueggegecosine B的结构修订。作者的第二代方法具有新开发的可见光介导的铜催化的醛和缺电子烯烃的交叉脱氢偶联。作者有信心作者新开发的CDC反应将广泛适用于轻松构造共轭二酰基部分，这是各种天然产品中大量存在的结构。

DOI: 10.1021/jacs.2c03861