近几年来，有关自由基级联环化反应的研究有了很大的进展，提供了许多适当的策略来构建复杂的环骨架体系。已报道的方法主要通过自由基加成，C-H键的裂解(主要是芳香族C-H键的裂解)以及随后的环化脱质子以得到各种杂环化合物，如吲哚、异喹啉、菲啶等。通过裂解烯基C-H键和随后的环化反应生成杂环化合物的报道较少(图1a)，推测可能遇到的问题是烯基惰性C-H键很难被激活从而不能很好的进行下一步反应和自由基加成的区域选择性较差。因此，通过激活烯基C-H键来构建具有内环双键的杂环化合物仍然是一个挑战。另一方面，氰烷基基团不仅是有机合成化学领域中非常有用的活性中间体，而且广泛存在于天然产物和药物分子中。最近，Zhang, He, Zhou等课题组利用各种过渡金属催化剂(如：铁、铜、镍、铱等)来促进环丁酮肟酯产生亚胺基自由基，进而得到腈烷基自由基。腈烷基自由基的产生为其在有机合成中的应用奠定了坚实的基础(图1b)。

在此背景下，郑州大学的冷瑜婷博士及其团队开发了构建腈烷基化的4-吡咯啉-2-酮骨架的新方法，即铜(I)催化的1，5二烯与环丁酮肟酯的区域选择性串联环化反应(图1c)。

首先，作者以N-乙酰基-N-(1-苯基乙烯基)甲基丙烯酰胺和环丁酮肟酯为模板反应，通过对催化剂、反应温度、溶剂、碱等一系列的筛选，最终确定了最优条件：1,5-二烯(0.1 mmol)与环丁酮肟酯(0.25 mmol)以CuCl (25 mol%)为催化剂，Na₂CO₃(0.2 mmol)为碱，1,4-二氧六环(1 mL)为溶剂在氩气氛围中，90 ℃条件下搅拌12个小时。

在最优条件下，作者对一系列1,5-二烯进行了底物扩展(图2)，测试了在R¹的芳基上带有不同取代基的1，5-二烯的活性，以50-90%的产率获得了所需的3a-3l。其中，苯环对位的卤素基团表现出良好的耐受性(3c-3f)，邻位取代基被顺利地转化为目标产物3k-3l也表明空间位阻对该反应体系的影响不大。此外，含有双取代基团的底物(3m，3n)以及用萘环代替苯环(3o)的底物也能得到较好的反应结果。其次，当R²为一系列的烷基链/环，包括甲基、乙基、丙基等，可以参与该反应并以70-80%的产率(3p-3s)。但当取代基为苯基时，由于空间位阻(3t)，反应的产率急剧下降。随后，用N-丙酰基和N-苄基保护的底物也证明了该方法的可行性(3u，3v)。最后，当R⁴为苯基(3w)时，得到了所需的产物。但当以1x为底物时，未检测到相应的环化产物，这可能是由于二级碳自由基的稳定性低于三级碳自由基所致(3x)。

作者对环丁酮肟酯的底物范围进行了研究 (图3)，结果发现3位上含不同基团的环丁酮肟酯也以较好的产率得到了相应的环化产物(4a-4g)。其中，4b的产率较低，可能是苯环上F原子的强电负性所致。当环戊酮肟酯与1n反应时，4h不能被分离出来，作者推测五元环的张力小于四元环的张力，不容易产生稳定的丁腈基烷基团。

随后，在标准条件下，向模板反应中分别加入自由基抑制剂，并未分离出环化产物，这也表明该方案可能涉及一个自由基过程。根据实验结果和文献报道，推测了可能的机理(图4)：首先，环丁酮肟酯在Cu(I)催化剂的还原作用下，生成了亚胺基自由基A，A再经C-C键断裂重排得到γ-氰基烷基B。然后，B与1，5-二烯1a发生加成反应得到更稳定的自由基中间体C，C再经5-内环化得到自由基中间体D。最后，自由基中间体D被铜(II)快速氧化生成碳正离子中间体，然后在碱的诱导下去质子化生成目标产物3a。

作者开发了一种由1,5-二烯与环丁酮肟酯发生选择性串联环化反应来构建4-吡咯啉-2-酮骨架的新方法，进而合成一系列含有4-吡咯啉-2-酮这一结构单元的腈烷基化合物。该方法涉及的主要反应经过自由基加成，5-内环化及脱质子过程，最终生成两个新的C-C键。该反应体系具有催化剂廉价易得、区域选择性高、底物范围广泛等优点，为构建腈烷基化的五元环骨架提供了新思路，有望进一步促进其在制药和合成化学方面的潜在应用。