淀粉样蛋白的异常错误折叠、聚集和沉积是多种神经退行性疾病的标志，如α-Synuclein蛋白与帕金森病（PD），FUS蛋白与额颞叶变性（FTLD）和肌肉萎缩侧索硬化症（ALS）。研究表明，SERF蛋白家族对淀粉样蛋白形成具有显著的调控作用，但其详细机制尚不明确。鉴于淀粉样蛋白的聚集和纤维形成在神经退行性疾病中的关键作用，识别和理解SERF蛋白调节纤维形成的机制十分重要。

为了理清这一问题，刘买利院士团队禾立春等人使用核磁共振(NMR)波谱和荧光光谱探索了ScSERF与FUS-LC、FUS-Core和α-Synuclein三种淀粉样蛋白之间的相互作用。结果发现，ScSERF能够加速α-Synuclein蛋白的淀粉样纤维形成，但抑制FUS-LC的LLPS形成（图C），并抑制FUS-Core和FUS-LC蛋白纤维化过程中的初级成核和进一步延伸。NMR化学位移扰动进一步揭示了三种蛋白在ScSERF高度保守且带正电荷的N端区域具有相似的相互作用位点。添加ScSERF后，α-Synuclein酸性且带高度负电荷的C端区域发生了显著的化学位移扰动，但几乎呈电中性的FUS-Core和FUS-LC蛋白的¹⁵N酰胺部分的化学位移扰动则可忽略不计。作者认为静电相互作用可能阻止或驱动淀粉样蛋白的聚集，因此对ScSERF的N端区域的正电荷进行了中和突变（ScSERF-mut）。结果表明，ScSERF-mut在加速α-突触核蛋白原纤维形成以及抑制FUS-LC和FUS-Core原纤维形成方面丧失了活性，这进一步证明了静电相互作用在ScSERF促进和抑制淀粉样蛋白纤维化中起主导作用。ScSERF高度正电荷的N端与α-Synuclein负电荷的C端直接结合，竞争α-Synuclein负电荷的C端与弱正电荷的N端的分子内静电相互作用，使α-Synuclein紧密的自保护构象被破坏，释放易聚集的残基，促进了淀粉样纤维的初级成核和延伸（图A）。而ScSERF与几乎是电中性的FUS-Core和FUS-LC在没有特异性结合位点的情况下以瞬态方式相互作用，阻止了淀粉样纤维的形成（图B）。

在这项工作中，研究者们创新性地揭示了在淀粉样纤维初级成核和延伸阶段，ScSERF和淀粉样蛋白α-Synuclein、FUS-Core和FUS-LC相互作用的结构基础和分子机制，表明了ScSERF在调节淀粉样蛋白原纤维形成中具有不同作用，为神经退行性疾病的治疗提供了理论依据。