偶氮亚胺是一类重要的1,3-偶极子，在有机化学和药物化学中具有重要价值和应用。但目前其手性合成仍依赖于动力学拆分的方法，且已有的报道仅实现了具有中心手性的偶氮亚胺的合成。然而，源自单键旋转受位阻效应影响而产生立体化学的阻旋异构现象同样广泛存在于天然产物、手性配体以及药物分子中。因此，新颖的轴手性偶氮亚胺骨架的不对称构建以及这类阻旋异构体的生物活性研究具有重要意义。

成都中医药大学药学院/现代中药产业学院韩波、詹固团队长期从事药效物质骨架的立体选择性合成以及相关药物化学研究。近期，研究团队联合四川大学生物治疗国家重点实验室刘博教授，关注到偶氮亚胺类阻旋异构体的合成和活性研究方面的局限。该团队通过铜/BOX配体或手性磷酸催化邻炔基腙类化合物的分子内环化反应，首次实现了轴手性的偶氮亚胺的合成。该反应具有高效、温和的反应条件、广泛的底物范围和优异的对映选择性。此外，生物学评价显示，合成的轴手性偶氮亚胺能够有效抑制奥沙利铂诱导的神经细胞凋亡，从而保护背根神经节（DRG）神经元，为化疗诱导的周围神经病变（CIPN）提供了一种很有前景的治疗方法。值得注意的是，偶氮亚胺的立体构型对其神经保护活性具有关键性的影响，提示分子轴手性在药物化学研究中的重要性。

作者发现不同取代的炔基腙类化合物在不同催化条件下具有不同的环化方式。金属Cu和手性配体催化2-硅氧基萘基取代的N'-(2-炔基亚苄基)磺酰肼(1a)发生6-endo-dig的分子内环化反应，作者对反应条件筛选优化发现双噁唑啉配体可实现反应的高对映选择性。同时，手性磷酸催化的2-苄氨萘基取代的N'-(2-炔基亚苄基)磺酰肼(2a) 发生6-exo-dig的分子内环化反应，经过条件优化，大位阻的螺环骨架磷酸能以高的对映选择性构建偶氮亚胺。在确定最优反应条件后，作者对反应的底物范围进行了考察，发现反应具有良好的底物普适性。

在上述基础上，作者对偶氮亚胺产物进行了衍生化，通过简单的还原可得到轴手性二氢异喹啉骨架；还可作为1，3-偶极子在银催化下与异氰酸酯发生[3 + 3]环加成反应得到新的轴手性骨架，其中一种非对映体可以在反应条件下发生构型依赖的级联环化反应，得到具有芳基乙烯型轴手性和中心手性的双桥环四氢-萘并[2',1':5,6][1,2,4]三氮杂[1,7-b]异喹啉产物。

基于开发的合成方法，作者对新颖的轴手性偶氮亚胺产物的生物活性进行了一系列筛选，发现(S)-3a可通过抑制细胞凋亡保护 DRG 神经元免受奥沙利铂诱导的损伤。有趣的是，它的异构体(R)-3a并没有表现出类似的神经保护作用。这一结果再次表明药物分子的轴手性在构-效关系研究中的重要性。课题组正在进一步探索，该类结构的阻转异构体产生不同生物效应的分子机制，以及在此基础上进一步先导分子的优化与设计。