过渡金属催化卤代芳烃的二氟甲基化

Direct Difluoromethylation of Aryl Halides via Base MetalCatalysis at Room Temperature

Long Xu and David A. Vicic

J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 2536−2539

二氟甲基官能团在生命科学领域日趋重要，氟原子可有效调节疏水性、给电子性质及生物电子等排功能化，并且影响非氟分子代谢途径。所以发展新型的二氟甲基化引入方法则显得尤为重要。传统的引入方法是通过非催化路径或者保护基的移除，实现芳香卤化物的官能团化，例如Amii小组报道的α-三乙基硅二氟甲基醋酸酯结合到芳基碘化物形成芳基二氟甲基醋酸酯，然后水解，脱羧得到二氟甲基化产物。Hartwig小组报道的直接使用Me₃SiCF₂H为二氟甲基源，以及化学计量的铜催化剂在不低于100^oC高温下实现二氟甲基的引入。上海有机所卿凤翎小组后来发现以Bu₃SnCF₂H替代Me₃SiCF₂H，KF替代CsF也可实现二氟甲基的引入。

以上三组反应均经过[CuCF₂H]这一中间体实现转化。由于以上反应对条件要求的苛刻性以及中间体的无法分离，作者在该文献中提出了[(DMPU)₂Zn(CF₂H)₂]这一试剂的使用，该试剂由ICF₂H和二乙基锌在1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2-嘧啶酮 (DMPU)存在下制备。具有收率高，在室温下可稳定保存等特点。该化合物已通过单晶衍射进行了结构确认。

该研究小组探索了该亲核试剂与金属参与的偶联反应的一些列稳定性研究。由于联吡啶配体通常和锌试剂搭配使用运用在Negishi类反应中，故在该文中继续使用该组合(Table 1, entry 1)。

本文，作者以4-碘联苯为测试底物，Ni(COD)₂为催化剂，通过¹⁹F NMR监测，尝试了4,4′-di-tert-butylbipyridine (dtbpy)、1,10-phenanthroline (phen)、dppf、xantphos等配体，以及变换DMSO、DMPU、MeCN、DMF等溶剂，最终确定反应条件为15mol%Ni(COD)，15mol%dppf，DMSO。

随后研究小组使用优化的最佳条件（15mol%Ni(COD)，15mol% dppf DMSO）对底物范围进行了拓展。缺电子芳基碘化物在该条件下得到了较高的收率，其中4-氰基-碘苯收率高达91%.醛类、脂类及酮类在该条件下也展现出了较高的适用性。值得一提的是带有供电子的芳基碘化物，如对碘甲苯和对叔丁基碘苯则不适用于该条件。该反应条件还适用于含氧、氮、硫等杂环体系，并且得到了较高的收率。

除了适应于芳香碘代物以外，该条件也适用于芳香溴代物。相较于已知报道的在80^oC参与反应，该反应条件更加温和，在室温即可完成。与芳香碘化物类似，该反应条件适用于缺电子芳香体系，并且对芳香杂环体系如噻吩、吡啶等展现出较好的活性。该反应体系同样适用于芳基三氟甲磺酸酯体系，并且得到了较高收率。

综上所述，该文报道了二氟甲基锌试剂的制备与储存，以及该锌试剂与过渡金属组合使用来催化完成芳基碘化物、溴化物及三氟甲磺酸酯的二氟甲基化。该反应所适用的底物范围可以有效的构建一个基于镍催化的二氟甲基化策略。并且磷配体与镍空间结构的鉴定可以为更好的理解配体如何参与实现富电子芳香卤化物二氟甲基化过程提供一个全新的研究起点。览博网