[有机催化]Organocatalysis三牛

Benjamin. List (1968-)              

    Albert Eschenmoser(虽没拿到诺贝尔奖，但贡献绝对是大大的)分子间的反应，如果解决不了，那就试试分子内，多半能够解决问题。

    正是基于这种考虑，List 利用Proline Catalyzed Asymmetric Intramolecular a-Alkylation of Aldehydes 很漂亮的第一次报道了醛的a位直接的催化量的不对称烷基化。2000年，List在JACS上发表了“Proline-Catalyzed Direct Asymmetric Aldol Reactions”，，标志着有机催化复兴的开始。并指出：
(1) Proline is nontoxic, inexpensive, and readily available in both enantiomeric forms. 
(2) The reactions do not require inert conditions and are run at room temperature. 
(3) No prior modification of the carbonyl substrates such as deprotonation or silylation is required. 
(4) The catalyst is water soluble and can be readily removed by aqueous extraction. 
(5) Potentially, the reactions may be run on an industrial scale. 
(6) This is the first example of a nonmetallic small-molecule catalyst for direct intermolecular asymmetric aldol reactions. 
(7) Proline most likely functions as a micro-aldolase with enamine formation as in the aldolase catalytic antibodies and natural class I aldolases.
除了最后一条，这几乎也是有机催化比金属催化优越的地方。

List 的文章很多。最近一篇发在Nature上的文章也非常有代表
乙醛一个多么弱小的小分子，在List的手中就变得如此奇妙。

Prof. Dr. Benjamin List
Max-Planck-Institut für Kohlenforschung
Kaiser-Wilhelm-Platz 1
D-45470 Mülheim an der Ruhr, Germany

Phone +49-208-306-2410
Fax +49-208-306-2999
E-mail: list@mpi-muelheim.mpg.de

Assistant: Adrienne Hermes 
Phone +49-208-306-2411

Born 1968 (Frankfurt, Germany); Chemistry Diplom 1993, Free University Berlin; PhD 1997, University Frankfurt (J. Mulzer); 1997-1998 Postdoc, Scripps Research Institute, La Jolla, USA; January 1, 1999-2003 Assistant Professor (Tenure Track), Scripps Research Institute, La Jolla, USA; 2003-2005 Group Leader at the Max-Planck-Institut für Kohlenforschung and Honorary Professor at the University of Cologne since 2004.  Since July 2005 Director at the Max-Planck-Institut für Kohlenforschung. 

Awards 

2007 AstraZeneca Award in Organic Chemistry
2007 OBC-Lecture Award
2007 Award of the Fonds der Chemischen Industrie (Silver)
2006 100 Masterminds of Tomorrow, Germany
2006 JSPS Fellowship Award, Japan
2005 Novartis Young Investigator Award
2005 AstraZeneca European Lecturer 2005
2005 Visiting Professor at Gakushuin University, Tokyo, Japan
2005 The Society of Synthetic Chemistry, Japan: 2005 Lectureship Award 
2004 Lieseberg-Price of the University of Heidelberg 
2004 Lecturer’s Award of the Fonds der Chemischen Industrie
2004 Degussa Price for Chiral Chemistry
2003 Carl-Duisberg-Memorial Award of the German Chemical Society
2000 Synthesis-Synlett Journal Award
1997 Feodor-Lynen Fellowship of the Alexander von Humboldt Foundation
1994 NaFöG-Award from the City of Berlin

http://www.mpi-muelheim.mpg.de/k ... he/list/list_e.html

    List---“脯氨酸催化的乙醛的Mannich反应”（Proline-catalysed Mannich reactions of acetaldehyde）。脯氨酸催化的反应和Mannich反应都有很多的报道，就是脯氨酸催化的Mannich反应List自己几年前也发过JACS（J. Am.Chem. Soc. 2000, 122, 9336）。那么这篇文章为什么能发Nature，关键是用乙醛做底物。Organocatalysis发展这么多年，很少有文章用乙醛做底物的，原因是乙醛自身容易发生Aldol缩合，而且如果乙醛发生Mannich反应，生成的产物也是一个无alfa取代的醛，它也容易发生Aldol缩合以及Mannich反应。List通过将乙醛加到5-10的当量来抑制这些副反应。取得了非常好的结果。收率中等，ee几乎都大于99%。该反应还有一个有点，就是亚胺组分使用的是Boc保护基，脱除很方便，以前的Mannich反应亚胺组分一般都使用烷基保护基，比如PMB，脱除很困难。之后，List将所得到的产物进行了转换，显示该方法的实用性，这都是老套路。 

    纵观这篇文章，是一篇很好的工作，但还没有好到能发nature地步。首先这篇文章在概念上无创新，是个老方法，老反应。其次，Boc保护的亚胺Mannich反应，他自己（Angew. Chem. Int. Ed. 2007,46, 609）和D. Ender（Synthesis，2006， 2155）都发表过，只不过醛组分不是使用乙醛。还有，乙醛做底物的Aldol缩合，Y. Hayashi最近也有发表（Angew. Chem. Int. Ed. 2008,47, 2082）。List有S&N的水平的工作，比如有机催化的氢化反应（Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 6660； Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 108）或者ACDC（Asymmetric Counteranion-Directed Catalysis）的概念（Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 4193），这些工作都由于非学术的原因没能发成S&N，就把这一片Nature作为补偿吧。作为有机小分子催化的鼻祖，他在这方面一直都做的比较前沿，这篇nature也恰好显示了其功力， 

    依然使用了其非常熟悉而又便宜的脯氨酸作为催化剂，利用了一个Manich 反应成功的构建了teta-氨基酸结构，以中等的收率以及极小的代价得到了在合成中有广泛应用价值的中间体，使用脯氨酸位催化剂的反应之所以非常的迷人正是因为其简单的结构以及广泛的来源，我们几十块钱就可以买上一公斤，用它催化可以制备几十甚至上百公斤的光学纯原料，那才是真正有价值的结果，相比这几年发展的一些其他的有机小分子催化剂而言(其实有的Mw并不小),更具有实用性。 

    要想冲击Nobel，一定要能在工业上运用，看看Sharpless，Noyori，Grubbs他们。如果反应走不出实验室，那么得Nobel的机会要小的多。在此我又想起了Sharpless,在近年来做过不对称环氧化的人不在少数，但是像sharpless这样10年潜心研究一个反应最终能被广大科研人员或工业界利用的人并不多，而这样的人才真正是推动科技事业快速前景的先驱，所以获得nobel 奖是当之无愧的！！ 能做出可以工业化的新反应来，那就发财了。有机催化如果颁发炸药奖的话,应该是有LIST的！

关于小分子催化 

    在2008年9月18日出版的这一期Nature上，小分子催化的文章再次以INSIGHT的方式出现，4篇Review,2篇commentaries，引起我注意的是Houk的文章：Computational prediction of small-molecule　catalysts。这篇文章大力的将计算化学与实验化学相结合的例子进行了很好的总结，再次提出在催化领域，计算化学也是大有可为的，在这篇文章中对他的弟子北大余志祥的［5＋2＋1］反应进行了重点的说明，读来令人信服。将计算与实验相结合，应该是当前化学研究的一个大的方向与趋势，尤其是现在计算已经不需要很深的专业知识了，搞计算也是要做一点实验来验证计算结果，而做实验的更需要一定的理论计算来解释有趣的现象，这真的就是当前的化学研究的乐趣啊。