点击化学_叠氮炔环加成_Click Chemistry_Azide-Alkyne Cycloaddition

“点击化学”是K.B.Sharpless在2001年提出的一个术语，用于描述高产率、广度、仅能产生副产物的反应，这些副产物无需色谱即可去除，具有立体特异性、操作简单、可在易去除或良性溶剂中进行。这一概念是在制药、材料和其他行业对生成用于发现研究筛选的大型化合物库的能力感兴趣的同时提出的。已经确定了满足这些标准的几种反应类型，专门导致一种产品的热力学上有利的反应，例如环氧化物和氮杂环的亲核开环反应，非醛型羰基反应，例如形成肼带和杂环，碳-碳多键的添加。例如环氧化物和迈克尔加成物的氧化形成，以及环加成反应。

例如，对叠氮烷-炔环加成的考察表明，它满足许多先决条件。许多起始的单取代炔烃和有机叠氮化物在商业上可买到，许多其它的可以很容易地用各种官能团合成，并且它们的环加成反应选择性地得到1，2，3-三唑。

不幸的是，在叠氮化物中热惠斯根1，3-偶极环加成炔烃需要高温，并且在使用不对称炔烃时经常产生两种区域异构体的混合物。在这方面，经典的1，3-偶极环加成反应失败。铜催化的变体遵循不同的机制，可以在水性条件下，甚至在室温下进行。此外，传统的Huisgen 1,3-偶极环加成通常会得到区域异构体的混合物，而铜催化反应则可以特别合成1,4-二取代的区域异构体。相反，一个后来发展的钌催化反应产生相反的区域选择性与1，5-二取代三唑的形成。因此，这些催化反应完全符合点击化学的定义，并将叠氮炔环加成作为原型点击反应。

huisgen叠氮炔1,3偶极环加成反应机制

机制问题的文本，请在1,3-偶极环加成反应。这是exothermic反应强烈，但高障壁是负责活化反应率非常低，即使在高架温度。另一个缺点是AS的两个异构体的形成，可能的相互作用基板的HOMO-LUMO能隙能量是紧密相关的条件。因此，热反应混合物约1：（1）两个1,4 -取代的和取代的异构体的1。

V. V. Rostovtsev, L. G. Green, V. V. Fokin, K. B. Sharpless, Angew. Chem. Int. Ed., 2002, 41, 2596-2599.

铜催化叠氮炔环加成反应机理

铜催化叠氮化物-炔烃环加成反应是迄今为止最好的点击反应之一，与未催化的1，3-偶极环加成反应相比，具有107到108的巨大速率加速度。在较宽的温度范围内成功，对水环境不敏感，pH值在4到12之间，并能耐受广泛的功能组。纯产品可以通过简单过滤或提取分离，无需色谱或再结晶。

F. Himo, T. Lovell, R. Hilgraf, V. V. Rostovtsev, L. Noodleman, K. B. Sharpless, V. V. Fokin, J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 210-216.

以抗坏血酸钠为还原剂，由铜（I）盐或铜（II）盐制备活性铜（I）催化剂。添加少量过量的抗坏血酸钠可防止氧化均偶联产物的形成。铜（II）盐在铜丝存在下的歧化也可用于形成活性铜（I）。

DFT计算表明，在MeCN中，铜（I）与炔烃的配位具有轻微的吸热作用，而在水中则具有放热作用，这与在水中观察到的速率加速度一致。然而，铜与乙炔的配位并不加速1，3-偶极环加成。这一过程甚至比未催化的1，3-偶极环加成更不有利。

相反，带有π结合铜的σ结合铜乙酰化物与叠氮化物相协调。然后，形成一个不寻常的六元铜金属环。第二个铜原子作为稳定的供体配体。三唑基铜衍生物的环收缩后，进行原液溶解，以提供三唑产品并关闭催化循环。

钌催化叠氮炔环加成反应机理

对催化剂的研究表明，五甲基环戊二烯基氯化钌[CP*RUCL]配合物能够催化叠氮化物向末端炔的环加成，从而选择性地生成1,5-二取代的1,2,3-三唑。此外，RUAAC还可与内部炔烃一起使用，提供与CUAAC形成对比的完全取代的1，2，3-三唑。

钌催化的叠氮化物 - 炔烃环加成（RuAAC）似乎通过叠氮化物和炔烃的氧化偶合进行，得到六元钌环，其中在炔烃的更具电负性的碳之间形成第一个新的碳 - 氮键。和末端，叠氮化物的亲电子氮。该步骤之后是还原消除，其形成三唑产物。 DFT计算支持该机制提议，并指出还原消除步骤是速率决定的。

Recent Literature 近期文献

A Novel Approach to 1-Monosubstituted 1,2,3-Triazoles by a Click Cycloaddition/Decarboxylation Process
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The Use of Calcium Carbide in the Synthesis of 1-Monosubstituted Aryl 1,2,3-Triazole via Click Chemistry
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Microwave Irradiation as an Effective Means of Synthesizing Unsubstituted N-Linked 1,2,3-Triazoles from Vinyl Acetate and Azides
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A Convenient Synthesis of 1-Substituted 1,2,3-Triazoles via CuI/Et₃N Catalyzed ‘Click Chemistry' from Azides and Acetylene Gas
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