邻位取代醌醇是一类非常重要的骨架，广泛存在于许多天然产物和药物分子中。如图1所示，是一系列从棉花中分离得到的青榆烯衍生物，可将它们用于抑制棉花细菌性病原体的生长。早期实验证明S 构型的青榆烯C活性优于R 构型。因此，催化不对称合成青榆烯具有重要的应用价值。但是，到目前为止，仍然没有不对称催化合成该类化合物的报道。
图1. 具有生物活性青榆烯衍生物
与其它类型酚类化合物的去芳构化反应相比，控制羟基化去芳构化反应的化学选择性、区域选择性和对映选择性具有更大的挑战性。在氧化剂的存在下，可能会发生一系列的副反应，包括烯烃的过度氧化、间位氧化、自身偶联反应，同时，邻位取代醌醇产物会发生重排反应。在之前的研究中，仅有少数几例酚类或者萘酚的不对称羟基化反应报道：酚在铜与金雀花碱配合物催化剂作用下发生羟基化去芳构化得到邻位醌醇，接着发生[4+2]环加成反应得到二环结构；另外手性高价碘试剂也能用于苯酚和1-萘酚的不对称羟基化去芳构化反应。但是这些报道都使用了当量的催化剂且结果中等。四川大学冯小明教授、刘小华教授及其合作者发展了手性双氮氧化合物L-PiPr2/Sc(NTf2)3配合物催化体系，成功地实现了2-萘酚与氧杂吖啶的羟基化去芳构化反应（图2），制备了各种取代的邻位醌醇，产率高达99%，对映选择性优秀，该方法可以用于克级规模合成生物活性分子青榆烯及其衍生物。
图2. 苯酚或者萘酚的不对称羟基化去芳化反应
首先，作者以1-甲基-2-萘酚1a，氧氮吖啶2a为模板底物进行条件的筛选，经过一系列的条件筛选，最优条件确定为：5 mol% Sc(NTf2)3/L-PiPr2 配合物作为催化剂，二氯甲烷作溶剂，在0 ℃下反应3 h，以99%的收率，>95:5的的化学选择性，95:5的er值得到目标产物3a（图3，entry 7）。
图3. 条件的筛选
在最优的条件下，作者对萘酚类底物进行了扩展。如图4所示，萘酚底物中卤素、烷基、烷氧基、芳基、双键、三键、缩醛等官能团都能以良好到优秀的产率及对映选择性得到邻位醌醇化合物3，但当底物中萘酚1-位位阻增大时，收率和选择性略微降低（3ab）。
图4. 底物的扩展
为了验证该反应的实用性，作者从萘酚衍生物9出发，经三步保护基的转化，得到2-萘酚化合物1ae，接着分别在配体L-PiPr2 和其对映异构体参与下，发生羟基化反应，得到两种构型的3ae，并通过单晶确定了R 构型3ae的绝对构型，最后经过简单的脱硅基保护就能得到两种构型的青榆烯 D，产率和er值优秀，反应可以放大至克级规模，对反应活性和选择性没有影响。另外，作者还从化合物12出发，两步氧化得到萘酚化合物1y，使用千分之一的催化剂用量在标准条件下得到邻位醌醇3y，醇用硅基保护后，在亚铜催化下1,4加成引入异丙基得到1af，1af在催化条件下发生羟基化去芳构化得到青榆烯C甲醚，根据文献条件脱去甲氧基保护则可以得到天然产物青榆烯 C。
图5. 青榆烯衍生物的合成
通过控制实验，作者发现氧杂吖啶和配体构型的匹配效应不明显。对反应机理进行解释时，作者认为钪与手性双氮氧四个氧进行四齿配位，钪其中一个空配位点被2-萘酚所占据，由于酰胺基团的屏蔽作用，氧杂吖啶只能从Si 面去进攻2-萘酚α位，得到R 构型产物，并产生亚胺副产物。
图6. 控制实验及可能的反应模型
——总结——
冯小明院士、刘小华教授课题组利用L-PiPr2/Sc(NTf2)3为催化剂，2-萘酚和氧氮吖啶反应，高化学选择性和对映选择性的制备了各种邻位取代醌醇，重排反应的副产物在催化条件下可以很好的抑制。该催化体系被成功用于克级规模合成生物活性分子青榆烯及其衍生物，该研究结果近期发表在Chem. Sci. 上，文章的第一作者是四川大学博士研究生张宇。
该论文作者为：Yu Zhang, Yuting Liao, Xiaohua Liu, Xi Xu, Lili Lin, Xiaoming Feng