非外消旋羟基谷氨酸的合成

谷氨酸参与几种细胞过程，尽管其作为神经递质的作用是最好的认识。对于与受体相互作用的详细研究，需要许多谷氨酸的结构类似物来绘制其活性侧。该综述文章总结了非配体羟基谷氨酸类似物的合成，所述非配体羟基谷氨酸类似物配备有能够形成额外氢键的官能团，作为供体和受体。大多数合成策略始于天然产物，并依赖于在与氮键合的碳原子上具有所需构型的chirons（例如，丝氨酸，谷氨酸和焦谷氨酸，脯氨酸和4-羟基脯氨酸）。由于各种羟基谷氨酸被确定为复杂天然产物的成分，

关键词：氨基酸; 不对称合成; 手性催化; 手性池; 谷氨酸类似物

L-谷氨酸（1，图1）在嘌呤和嘧啶核碱基的生物合成中起重要作用[1]。它还参与L-谷氨酸合成酶（GS）对L-谷氨酰胺的代谢转化，这对细胞维持至关重要。在肿瘤细胞中，L-谷氨酰胺的合成受到GS活性降低的干扰[2]。催化γ-谷氨酰基从谷胱甘肽转移的γ-谷氨酰转肽酶（GGT）是另一种与癌症相关的酶。在肿瘤转化过程中观察到GGT的高活性[3]。

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图1： L-谷氨酸的结构。

已经报道了几种L-谷氨酸衍生物作为抗癌剂[4]。但主要是L-谷氨酸被称为中枢神经系统中主要的兴奋性神经递质，其通过与谷氨酸受体结合起作用[5-7]。然而，这些相互作用与几种神经退行性疾病（阿尔茨海默[8]，亨廷顿[9]，帕金森[10]）以及中风[11]和癫痫[12]有关。

已经建立了两种主要类型的受体，每种受体含有三个亚类，其进一步分为亚型，用于谷氨酸。为了理解每种受体的生理作用，必须识别它们的特定配体。反过来，这可以为开发用于未来治疗应用的候选药物铺平道路。这些目标可以通过合成谷氨酸类似物来实现，所述谷氨酸类似物通过安装额外的取代基来改变1的结构，调整类似物的构象灵活性并引入能够形成氢键的基团。获得谷氨酸受体的晶体学数据[13-15]表明复杂的原子组静电和通过氢键相互作用，这些研究的结论应促进新配体的开发。

在谷氨酸受体hydroxyglutamic酸的映射方面2 - 4（图2）应该是非常令人感兴趣的，因为额外的羟基是能够用作氢键供体，以及一个氢键受体。实际上（2S，4S）-3在mGlu 1a R和mGlu 8a R上显示出与L-谷氨酸相似的效力[16]，而它对AMPA和NMDA受体的亲和力低[17]。另一方面，（2 S，4 R） - 3表现出对NMDA受体的显着偏好[17]。此外，发现（2S，3S，4S）-4作为mGluR1的选择性激动剂和mGluR4的弱拮抗剂[18]。兴奋性氨基酸转运蛋白（EAAT）受羟基谷氨酸以不同程度的影响。例如，（2S，4S）-3似乎是EAAT1-3的底物，而（2S，4R）-3不与它们相互作用[19,20]。许多研究表明，非洲巨型蜗牛的几个巨大神经元似乎对2种所有立体异构体的不同程度敏感[21-23]。

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图2： 3-羟基 - （2），4-羟基 - （3）和3,4-二羟基谷氨酸（4）。

羟基谷氨酸在自然界中广泛传播，特别是在植物中，但它们也在其他物种中发现或作为更复杂的有趣生物活性分子的组分。实际上，多年前通过在抗生素肽S-520的水解产物中发现这种氨基酸开始对3-羟基谷氨酸的兴趣[24]。最近已经证明它实际上是异构体（2S，3R）-2，它是环己肽的片段[25]。（2R，3S）-2和（2R，3R）-2被发现作为抗真菌和抗微生物十六肽的组分，称为kutznerides，从放线菌Kutzneria sp。744 [26,27]。最后，在乳酸分枝杆菌的细胞壁中鉴定出苏型 -3-羟基谷氨酸[28]。

在几种植物中发现了4-羟基-L-谷氨酸[（2S，4S）-3 ]，例如Phlox decussata [29]和其他Phlox物种[30]，以及Linaria vulgaris [31]。在哺乳动物细胞中也发现它是羟脯氨酸降解的中间体[32,33]。它的各种酰胺已经在许多植物中被鉴定[34-39]以及由不同物种产生的复杂分子的组分[40-42]。确定了未知立体化学的3,4-二羟基谷氨酸（4）作为种子的成分Lepumum sativum和Rheum rhaponticum的叶子，后来在其他物种中[43,44]。

天然发生以及由附加的氢键键合与羟基调制谷氨酸样生物活性的可能性启发的hydroxyglutamic酸的立体异构体的合成的兴趣2 - 4（图2）。由于它们含有两个或三个立体中心，因此它们的正交保护衍生物可被认为是合成各种天然产物的极有价值的chirons。它们的1,2-和1,3-氨基羟基片段可用作药物化学中感兴趣的药效团。在本文中，我们希望回顾非外消旋3-羟基 - （2），4-羟基 - （3）和3,4-二羟基谷氨酸的化学合成（4）总结这一领域的成就。受保护形式的3-羟基谷氨酸作为复合肽合成中的中间体具有重要价值。