霍乱毒素的碳水化合物抑制剂

霍乱是一种腹泻病，由霍乱弧菌在宿主肠道释放的蛋白质毒素引起。毒素在与细胞表面上的特定碳水化合物结合后进入肠上皮细胞。近年来，已经投入了相当大的努力来开发模拟碳水化合物配体的毒素粘附抑制剂，特别强调利用毒素的多价性来增强活性。在这篇综述中，我们介绍了毒素的结构特征，这些特征指导了各种抑制剂的设计并总结了该领域的最新发展。

关键词： 碳水化合物; 霍乱; 多价; 毒素

霍乱，意味着胆汁流动，是由革兰氏阴性兼性厌氧菌霍乱弧菌的急性肠道感染引起的。这种疾病不仅对健康产生灾难性影响，而且还影响其流行社会的社会经济地位。在霍乱弧菌的细菌是在1883年确定了罗伯特·科赫，并从那时起，这一祸害已经与数以百万计的人造成灾难性的影响不断发展壮大[1]。虽然适当的水，卫生和卫生干预措施可以减少细菌感染的发生率，但世界卫生组织预测，世界发展中国家仍将有数百万人因腹泻而死亡。虽然霍乱在发达国家很少见且很少危及生命，但它仍然可能给极端年龄和免疫抑制的人带来风险。然而，伊斯帕尼奥拉岛和西非国家（加纳，几内亚，几内亚比绍，尼日尔和塞拉利昂）完全处于这一流行病的控制之下。根据2016年每周流行病学记录的年度统计数据世界卫生组织（WER）报告了42个流行国家的172454例病例，其中1304例死亡。在42个国家中，阿富汗，刚果民主共和国（DRC），海地，肯尼亚和坦桑尼亚联合共和国受到严重影响[2]。2017年GIDEON互联网网站（不断扫描Medline，WHO，CDC和其他同行评审的期刊）的2017年最新数据突出显示最近霍乱疫情主要影响索马里，刚果民主共和国和坦桑尼亚[3]。到目前为止，这些国家报告的病例总数接近65,000例，导致1500人死亡。在美洲，自2010年10月以来，海地地区一直在与这一流行病作斗争。截至2017年6月，疫情仍在继续，共登记了80多万例病例，其中包括10,000例死亡病例。[3]。这种感染在多米尼加共和国和古巴也很普遍[2]。此外，亚洲国家因霍乱造成的死亡占世界总死亡人数的3％[2]。然而，这可能被低估，因为亚洲大部分地区的监测系统受到限制，导致数百万的霍乱病例未被记录。经过广泛分析，阿里等人。据估计，全世界每年发生290万例病例和95,000例死亡[4]。因此，霍乱在全球许多地方仍然是一个严重的问题。

负责引起腹泻的药物是AB 5毒素由细菌释放。因此，对这种毒素的理解对于发现/开发可以防止毒素进入细胞并抑制其活性的分子变得至关重要。AB 5毒素是一类重要的细菌毒素。它们由单个A亚基和B亚基五聚体组成[5]。毒素的催化活性是由于A-亚基，而B亚单位使复合物与细胞表面和其递送至靶细胞，因此完整的AB结合5全毒素需要他们的毒性作用。由于序列同源性和催化活性的差异，AB 5的类别毒素分为三个家族（图3）：霍乱毒素（CT）家族，志贺毒素（ST）家族和百日咳毒素（PT）家族[6]。CT家族包含CT和热不稳定毒素LT-1和LT-II [7,8]。ST家族含有志贺毒素（SHT）本身和相关的verotoxins（也称为志贺样毒素：SLT-I，SLT-II）[9,10]和SHT毒素来自志贺氏痢疾杆菌，而verotoxin来自肠致病性E大肠杆菌菌株如O157-H7。SHT和SLT-I几乎完全相同，A-亚基的差异很小。但SLT-II显示其基因序列与SHT和SLT-I毒素的偏差更大[9]。CT家族中的序列同源性在CTB和LTI-B之间很高（80％相同），但在这些蛋白质与LTIIa和LTIIB毒素之间低得多。PT非常不寻常，因为它的所有五个B亚基都不同，但总的来说，AB 5架构仍然保留[11]。对这些毒素的3D结构的详细了解可以为有效抑制剂的设计提供信息。