对立体选择性有机催化迈克尔加成丙二酸二甲酯到外消旋硝基烯烃

γ-氨基丁酸的手性衍生物广泛用作药物，并且可以通过有机催化迈克尔加成获得。我们在此显示了使用丙二酸二甲酯加成外消旋的硝基烯烃的立体选择性合成4-甲基普瑞巴林立体异构体。合成的关键步骤是用手性squaramide催化剂作为动力学拆分。此外，特定的有机催化剂可以提供高达99：1的关键迈克尔加合物的各立体异构体。

关键词： 动力学分辨率; 迈克尔加; 有机催化; 普瑞巴林; squaramide

不对称有机催化大大拓宽了立体选择性合成生物活性化合物的可能性[1-3]。特别是，硝基化合物的立体选择性转化在许多药物合成中起作用[4]。

γ-氨基丁酸的衍生物是针对中枢神经系统问题的一类重要药物，例如疼痛，癫痫发作或癫痫。几种单 - 和二烷基取代的衍生物，称为加巴喷丁，目前用于临床实践。该类重要成员如phenibut，加巴喷丁或普瑞巴林具有抗惊厥，抗焦虑和镇痛作用模式[5]。普瑞巴林（图1）是用于治疗神经性疼痛和部分性癫痫发作的最广泛使用的药物之一。还已知（S） - 对映体的活性比（R）高约10倍）体。还研究了普瑞巴林的烷基衍生物的药物性质。Wustrow及其同事表明，分子中另一个立体中心的存在及其构型对这些化合物的活性有显着影响[6]。该研究还表明，4-甲基普瑞巴林（1，图1）比普瑞巴林具有更高的活性（图1）。Methylpregabalin和相关氨基酸也被作为治疗眼部疾病的研究[7]。然而，这类化合物的合成时间很长，并且依赖于使用Evans手性助剂或手性原料。

使用不对称有机催化合成各种GABA衍生物。立体选择性迈克尔加成，是最重要的有机催化反应之一[8]，通常用作关键的立体诱导转化。由Hayashi和Wang进行的早期研究采用亚胺鎓活化来对硝基甲烷进行对映选择性加成，以合成巴氯芬和普瑞巴林[9,10]。后来，通过将1,3-二羰基化合物加入到硝基烯烃中，证明氢键活化对于获得迈克尔加合物更为普遍。手性硫脲和squaramides，特别是具有双功能作用模式的那些，在许多迈克尔添加剂以及其他反应中起到优异的催化作用[11-14]。通过这种方式，手性硫脲和squaramides被用于合成各种GABA衍生物[15-19]。有趣的是，这种迈克尔加成物的氢键活化在含水介质中也很有效[20,21]。其他绿色化学概念，如可重复使用的介质[22]，固定化催化剂[23]或流动设置也已成功用于合成GABA衍生物[24]。

普瑞巴林目前使用酶动力学拆分制造[25]，但也报道了基于迈克尔加成的手性相转移催化的有机催化过程[26]。

在此背景下，我们决定从简单的非手性原料开发合成4-甲基普瑞巴林，并使用不对称催化构建其手性中心。本文描述了使用有机催化迈克尔加成作为立体诱导步骤，由3-甲基丁酸乙酯合成4-甲基普瑞巴林。