非对映选择性辅助和催化剂控制的分子内氮杂 - 迈克尔反应，用于精制对映体富集的3-取代异吲哚啉酮。应用于合成新的pazinaclone类似物

据报道，通过手性助剂和用于立体控制的催化剂的新的不对称有机催化的分子内氮杂 - 迈克尔反应用于光学活性异吲哚啉酮的合成。选择的辛可宁盐用作相转移催化剂，与手性亲核试剂，迈克尔受体和碱组合，以良好的收率和非对映异构体过量提供3-取代的异吲哚啉酮。该方法应用于新的帕西嗪酮类似物的不对称合成，其在苯并二氮杂受体激动剂领域中是有意义的。

关键词： 不对称有机催化; Aza-Michael的反应; 相转移催化剂; 3-取代的异吲哚啉酮

异吲哚酮I（图1），例如2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮，也称为邻苯二甲酰亚胺，是双环内酰胺，其分子结构是多种生物碱和生物活性化合物的基础[1-11] ]。在后者中，由乙酰氨基在C-3处官能化的光学纯化合物作为制药工业的关键目标起着重要作用。例如，取代的3-异吲哚啉酮，如JM-1232（II）[12-14]和pazinaclone（III）[15,16]（图1），已经显示用于通过作用治疗焦虑的镇静催眠活性。作为GABA的部分激动剂A（γ-氨基丁酸A型）苯并二氮杂受体[17]。所有这些研究都强调了复合药理活性与其立体中心的绝对构型之间的强相关性[14]。因此，使用短的，通用的和选择性的程序不对称合成官能化的3-取代的异吲哚啉酮显然是当前感兴趣的主题。

两种策略可用于3-取代异吲哚啉酮的不对称合成。首先，暗示使用手性助剂的非对映选择性反应有效地导致各种光学纯化合物[10,18-20]。其次，通过使用手性过渡金属或有机催化剂进行这些双环内酰胺的对映选择性合成，所述手性过渡金属或有机催化剂控制三取代的碳立构中心α与氮的构型[10,20-34]。尽管各种金属或有机催化剂用于促进氮杂 - 迈克尔反应在不同的合成中产生氮 - 碳键，但相分子转移催化剂在分子间[39-43]研究较少（见综述[35-38]）和分子内的[44-46]序列。在后者中，我们报道了一种短的区域和立体选择性有机催化的分子内氮杂 - 迈克尔反应，用于几种异吲哚啉酮的不对称合成[20,34]。事实上，我们注意到，在我们的研究中，一些分子内氮杂 - 迈克尔反应被cinchoninium相转移催化剂（PCT）有效催化，为目标3-取代异吲哚啉酮提供了有前景的对映选择性（高达91％）[20]。然而，仅对于酰胺氮原子上的特定取代模式以及在较小程度上迈克尔受体上达到高对映选择性。为了克服这些限制，我们决定在我们的基材中加入手性助剂，并结合适当的手性相转移有机催化剂，以实现有效的立体控制。据我们所知，这种涉及双辅助和催化剂立体控制的方法从未应用于对映体富集的异吲哚啉酮的不对称合成。