高产连续流动合成抗疟药羟氯喹

近年来已经报道了许多用于连续制备精细化学品和活性药物成分（API）的合成方法，从而显着提高了工艺效率。在此我们报道了抗疟药物羟氯喹（HCQ）的高效连续合成。新工艺的主要改进包括取消保护组，与目前的商业流程相比，总产量提高了52％。连续方法使用填充床反应器与连续搅拌釜反应器的组合，用于将起始材料直接转化为产物。这种高产，多克规模的连续合成提供了增加全球获得羟氯喹治疗疟疾的机会。

关键词： 抗疟药; API制造; 流动化学; 氢化; 氢碘酸; 羟氯喹

我们的研究小组一直致力于开发新的合成方法，通过采用过程强化原则[1-3]，为全球卫生应用制备各种活性药物成分。2016年，全世界报告估计有2.12亿疟疾病例，其中包括429,000例死亡病例，其中大多数病例发生在撒哈拉以南非洲和南亚[4]。由于疟疾寄生虫恶性疟原虫（Plasmodium falciparum）的多药耐药性，疟疾流行特别难以控制。羟氯喹（1）是一种抗疟疾药物，用于治疗和预防疾病，以应对广泛的疟疾对氯喹的抵抗（2，图1）

此外，羟氯喹（1，HCQ）是一种有效的非甾体类药物，具有抗炎活性，可用于治疗心血管疾病患者的类风湿性关节炎（RA）[7-9]。世界卫生组织已将HCQ（1）确定为基本医疗保健系统的基本抗疟疾药物，但全球获得HCQ（1））由于API的高制造成本而受到阻碍。因此，制定具有成本效益的综合战略以增加全球获取这种重要的全球卫生药物的机会非常重要。实现这些目标的有效策略通常包括确定更具成本效益的原料和试剂，在减少步骤总数以及降低成本和提高各个步骤的效率方面简化合成路线。

近年来，流动化学方法在制药工业中越来越多地用于高复杂天然产物和API的多步骤制备[10-19]。优点包括精确控制关键反应参数（如热量和压力），改善传热和传质能力以实现更好的热控制，增强选择动力学控制产品以最大限度地提高转换率，减小设备占地面积，并在使用危险材料时提高安全性反应条件[20]。与批处理相比，这些优点通常导致流程显着更高效，并且成本更低。

HCQ（1）目前通过方案1中所示的分批方法生产。因此，用于合成HCQ（1）的连续流动化学方法提供了最大化效率的巨大潜力，并因此显着降低了该重要药物的总体制造成本。

商业HCQ合成使用关键中间体5-（乙基（2-羟乙基）氨基）戊-2-酮（6），这是该方法的主要成本驱动因素。商业途径中使用的氯酮原料3的保护 - 脱保护策略（方案1a）[21]已被作为优化的重要机会。虽然最近改进的路线（方法1b）由Li和同事[21]消除了保护-脱保护的步骤，其使用一个复杂的多的过渡金属催化剂体系，以实现直达S Ñ 2取代的氯3通过胺7，是次优的[22,23]。考虑到这些问题，我们进行了逆合成分析（方案2），其中10，与起始材料3的碘类似物，可以通过α-乙酰基丁内酯8的脱羧开环在单一步骤中产生。然后可以不经分离地使用碘类似物10来制备化合物6。

众所周知，通过H 2 /阮内镍的简单非均相还原可以实现6的直接一步还原胺化，得到12 [24]。然而，在所有现有的流动步骤中使用THF，并且由于氨在THF中的有限溶解度，作为还原胺化步骤的溶剂是不好的选择。H 2 /阮内镍还原通常在酒精介质中进行，其中可实现更高浓度的氨但需要更换溶剂。关于酮的还原胺化的连续流化学方法有很多报道[25-31]; 然而，这些方法通常需要可溶性还原剂，例如二异丁基氢化铝（DIBAL-H），超氢化物或负载的硼氢化物[32-36]。虽然这些方法是有效的，但它们比使用H 2 / Raney-nickel的简单非均相还原要昂贵得多。因此，我们探索了另一种策略：将6个酮基团简单转化为肟11，然后还原得到5-（乙基（2-羟乙基）氨基）-2-氨基戊烷（12）。我们发现在连续搅拌釜反应器（CSTR）中用THF作为溶剂，H 2 /阮内镍有效地还原11至12。

最后一步需要12与4,7-二氯喹啉（13）反应，当使用时，在120-140℃下需要24-48小时，得到75-80％的HCQ（1）[37]。我们发现，通过使用K 2 CO 3 /三乙胺可以加速该步骤，以促进1的形成，从而在不到6小时内产生相当的产率。因此，我们将连续的反应制备与我们新的12的有效连续流动合成相结合，最后一步是使用CSTR来适应生产HCQ所需的更长的反应时间（1）。