碘（III）介导的无环单萜类化合物的卤化

使用超价碘（III）试剂和卤化物盐的组合进行五种不同的非环状单萜类化合物的卤官能化。以这种方式，远端三取代双键的二溴化，溴（三氟）乙酰氧基化，溴羟基化，碘（三氟）乙酰氧基化或烯型氯化以优异的选择性和中等至良好的产率发生。

关键词： 卤化; 高价碘; 单萜

在自然界中，主要是在海洋环境中，卤化化合物是通过依赖广泛可用的卤化物作为原料的各种酶生产的[1]。这些卤素酶可在无数基质上进行极其广泛的亲电卤化反应，具有精致的化学，立体和对映选择性，对化学家来说仍然极具挑战性。当应用于萜类原料时，它们产生了各种分子支架，从单氯化的线性链中的fallachromenoic酸[2]，到五卤代的halomon骨架[3]，并包含许多错综复杂的多环和大环结构与复杂的邻位氧/卤素模式，如溴化物B [4]和dichotellide B，含有碘和氯原子（图1）[5]。

这种结构丰富性推动了许多合成策略的发展，这些策略从这些酶机制中获取灵感。关键方面是能够将卤化物温和地氧化成硒当量，以便以更高的选择性促进卤化。在这方面，超价碘试剂[6]已成为特别通用的介质[7-10]。我们已经证明了亲电子卤化[11-13]，或假卤化[14]可以通过将碘（III）衍生物与合适的卤化物盐组合来触发。特别是，通过调节几个参数，例如卤化物的性质以及碘（III）配体和卤化物抗衡离子[15,16]，可以精细调节反应的化学选择性。在多聚类固醇的情况下，我们主要致力于使用碘（III）氧化剂和溴化物源的组合来实现芳基 - 香叶基衍生物的溴代碳环化。以这种方式，均苯香草基苯与双（叔丁基羰基氧基）碘苯和三乙基甲硅烷基溴反应，然后进行酸处理，得到三环溴化加合物（方案1），反应1）。然而，在我们的研究过程中，我们还发现，使用（二酰氧基碘代）芳烃和溴化物盐的略微不同的组合，关键桥联溴中间体的反应性也可以转向非环化邻位双官能化。实际上，（二乙酰氧基）碘苯（DIB）和溴化锂产生二溴加合物（方案1，反应2），而（双（三氟乙酰氧基）碘）苯（PIFA）和四正丁基溴化铵（TBAB）的组合给出溴（三氟）乙酰氧基化3a（方案1，反应3）[16]。

然后，我们决定进一步探索萜类化合物后两种邻位双官能化的合成潜力，不仅扩大其底物范围，还试图实现其他溴氧化以及类似的线性萜类化合物的氯和/或碘官能化。为此目的，选择了五种单萜衍生物 - 具有各种官能团（保护的和游离的醇，胺，E和Z烯烃，二烯部分），旨在探测潜在的化学，区域和立体选择性问题 - 醋酸香叶酯（1a），乙酸萘酯（1b），香叶醇（1c），N-甲苯磺酰胺（1d）和月桂烯（1e，图2）。

为了进行可以进行的各种卤化物的探索，选择乙酸香叶酯（1a）作为模型基质。在我们关于萜类化合物的研究[16]中，远端双键二溴化的反应条件很容易从我们之前关于烯酰胺溴化的研究中确定[11]。因此，在0℃下在干燥乙腈中使用略微过量的DIB和两倍量的溴化锂，快速得到二溴加合物2a，产率为91％（表1），条目1）。将反应条件转换为溴（三氟）乙酰氧基化需要使用1：1比例的PIFA / TBAB组合，并将后者缓慢加入反应混合物中，从而防止形成2a。以这种方式，获得溴（三氟）乙酰氧基加合物3a，产率为77％（表1，条目2）。也可以通过改变溶剂来改变反应过程。例如，如果使用乙腈和水的混合物作为溶剂，则可获得产率为59％的4a的互补羟基溴化反应（表1，条目3）。为了抑制观察到的少量2a的形成将反应温度降至-10℃，将作为水溶液滴加的溴化锂的量减少至1.3当量。通过这样做，尽管未达到完全转化，但4a的选择性和产率均得到改善（表1，条目4）。保持相同的步骤，然后通过略微增加每种试剂的量来实现完全反应，从而有效地得到溴羟基化加合物4a，产率为70％（表1，条目5）。由于溶解度问题，不可能使用水作为唯一的溶剂，因此尝试在乙醇中进行反应。在这种情况下，类似的溴乙氧基化加合物4a'可以以68％的产率分离，尽管与2a的 25％一起（表1，条目6）。将注意力转向碘化，我们首先使用了PIFA和KI的组合，这些组合使用了enamides [13]。因此，以70％的收率得到碘（三氟）乙酰氧基化加合物5a（表1，条目7）。有趣的是，即使缓慢加入高价碘（III）试剂，也未观察到二碘代化合物的痕量。转换先前优化的溴（三氟）乙酰氧基化条件但使用TBAI代替KI不会改善产率和反应时间，并且需要过量的试剂才能完成（表1），条目8）。直接使用1.5当量的PIFA和TBAI不足以提高产率，无论是在乙腈中还是在二氯甲烷中（表1，条目9和10）。当氯化试图用DIB和铁（III）氯化物的组合在1.2：0.8的比例（即，1：1的OAC / Cl的比例[12] ）在乙腈中，烯丙基氯6A [17]用一个中等获得产率45％（表1，条目11）。切换到PIFA和TBAC1的组合（表1，条目12）没有改变反应过程向氯（三氟）乙酰氧基化，并且虽然在乙腈中产率适中，但在二氯甲烷中它得到了很大改善[18]，提供了6a的收率为85％