钯介导的交叉偶联反应合成9-芳基炔基和9-芳基取代的苯并[ b ]喹嗪鎓衍生物

制备9-芳基苯并[ b ]喹嗪鎓衍生物，在苯并[ b ]喹嗪-9-三氟硼酸盐和选择的苯重氮盐之间进行无碱Suzuki-Miyaura偶联反应。此外，9-碘苯并[ b ]喹嗪和芳基烷基衍生物之间的Sonogashira偶联反应在相对温和的反应条件下产生了四种新的9-（芳基乙炔基）苯并[ b ]喹嗪鎓衍生物。9-（N，N-二甲基氨基苯基乙炔基）苯并[ b喹喔啉只是非常弱地发射，但是质子化时发射强度增加了> 200，因此该衍生物可以作为pH敏感的点亮探针。双链体和四链体DNA对9-（芳基乙炔基）苯并[ b ]喹嗪鎓衍生物的光度和荧光滴定显示这些化合物对两种DNA形式具有显着的结合亲和力，结合常数K b = 0.2-2.2×10 5 M -1。

关键词： DNA配体; 荧光; 杂环; Pd介导的couling反应; quinolizinium

多环阳离子hetarenes是DNA结合配体的范例，其与核酸的结合可能影响DNA的生物活性[1-4]。例如，DNA结合的杂环配体可能干扰DNA酶识别事件，这对于基于DNA的细胞过程是必不可少的，例如基因复制或转录[1]。为此，已显示DNA结合配体可作为化学治疗抗癌剂，抗病毒剂或抗细菌药物，例如拓扑异构酶抑制剂[5]。最近，对该研究领域的兴趣主要集中在非规范的四链体DNA（G4-DNA）[6-8]。主要基于与双链DNA结合的配体的原理和要求，由于G4-DNA的生物学重要性，已经开发了许多G4-DNA配体来研究它们对G4-DNA的选择性和结合特性[9-13]。沿着这些方向，我们和其他人已经建立了一类退火的喹嗪鎓衍生物作为通用配体，根据它们的形状和大小结合双链体，三链体和四链体DNA [14-18]，并且它与核酸的相互作用可用于荧光测定检测后者[19,20]。

为了进一步利用这类特定阳离子对苯乙烯的DNA结合特性，需要具有所需取代模式和官能化的新衍生物的合成途径。在这种情况下，钯介导的交叉偶联反应提供了一个强大的工具[21-27] ; 具体而言，已证明这些C-C偶联反应对于将各种取代基引入喹嗪[28-33]，苯并[ b ]喹嗪[34,35]和萘醌鎓[36]衍生物非常有用。

不幸的是，在苯并[ b ]喹嗪鎓底物的情况下，强亲核试剂的存在以及通常的碱性物质通常会干扰Pd介导的反应，因为亲核试剂在6位的竞争性添加。底物和随后的开环反应[37,38]。考虑到这种障碍以及在这些阳离子hetarenes的纯化过程中可能发生的额外困难，必须优化苯并[ b ]喹嗪鎓衍生物的Pd介导的偶联反应的反应和后处理条件[34,35]。因此，我们扩展了我们的研究，以改善Suzuki-Miyaura与biaryl型苯并[ b]偶联的条件]喹嗪鎓衍生物1a - d（图1），即在苯并[ b ]喹啉-9-三氟硼酸盐（3b）和芳基重氮盐之间应用替代的无碱Suzuki-Miyaura偶联反应[39-42]。我们将注意力集中在衍生物1a - d上，因为在这些情况下，可以直接与已经报道的Suzuki-Miyaura反应合成进行比较。因为我们对benzo特别感兴趣[ b喹啉鎓衍生物具有π-体系的大量延伸，应该提供有希望的G4-DNA配体特性，我们也将注意力集中在Sonogashira反应作为芳基炔基取代衍生物的合成途径上。在这种情况下，我们针对供体取代的衍生物如2b - d，因为它们被认为具有理想的光物理和DNA结合特性。在这里，我们提出苯并[ b ]喹喔啉底物的成功的Suzuki-Miyaura和Sonogashira偶联反应。此外，报道了新型芳基炔基苯并[ b ]喹嗪鎓衍生物2a - d的吸收和发射性质（图1）），以及他们的双链和四链DNA结合特性的初步研究。

合成

9-芳基取代的苯并[ b ]喹嗪鎓衍生物1a-d的合成

通过Pd催化的芳基重氮盐4a-d与苯并[ b ]喹啉-9-三氟硼酸盐（3b）的催化Suzuki-Miyaura反应，在无碱条件下制备9-芳基取代的苯并[ b ]喹嗪鎓衍生物1a-d。）。通过苯并[ b ]喹嗪-9-硼酸（3a）[34]与NaBF 4（方案1）的反应，以中等收率得到后一种底物作为分析纯产物。

为了鉴定衍生物1的游离碱合成合适的反应条件一 - d，不同的催化剂和溶剂为苯并[的交叉偶联反应进行了测试b] quinolizinium -9-三氟（图3b）和苯重氮盐4a中（方案1，表1）。用Pd（dppf）2 Cl 2 ·CH 2 Cl 2或Pd（PPh 3）4作为催化剂，没有观察到转化，而用Pd（OAc）2作为催化剂和水作为溶剂可以实现反应（表1，条目1-5）。因此，后一反应条件用于合成9-芳基苯并[ b ]喹嗪鎓衍生物1b - d（方案1，表1）。甲氧基苯基 - 和二甲基氨基苯基 - 取代的衍生物1b和1c以中等至良好的产率获得，但仅形成痕量的吡啶基取代的衍生物1d，如反应混合物的1 H NMR光谱分析所示（表1，条目6-8）。然而，通过三氟硼酸盐的反应，低收率地得到9-吡啶基衍生物1d图3b与重氮盐4D在80℃，用Pd下在DMF（PPH 3）4作为催化剂（表1，条目9）。应该注意的是，这些Suzuki-Miyaura偶联反应中的一些需要相对长的反应时间（表1，条目6-9），考虑到在反应条件下芳基重氮离子的竞争分解，这是一个缺点。因此，以24小时的间隔分批加入相应的重氮盐，直至所有基质都被消耗。