由2-氨基苄胺合成二氢喹唑啉：具有吸电子基团的N 3 -芳基衍生物

2-氨基苄胺（2-ABA）的顺序N-官能化，然后环化脱水，可以直接和有效地合成具有带吸电子基团的N-芳基取代基的3,4-二氢喹唑啉。该序列涉及初始的S N Ar置换，N-酰化和MW辅助的闭环。值得注意的是，未催化的N-使用等摩尔量的两种试剂，2-ABA的芳基化产生单取代产物。优化各个步骤，实现所需杂环的良好至优异的总收率，避免额外的保护和去保护步骤。在文献数据和我们的实验观察的基础上，还提出了由三甲基甲硅烷基多磷酸盐（PPSE）促进的环化脱水反应的机理解释。

关键词：环化 脱水; 二氢喹唑啉; 微波炉; 氮离子; PPSE; S N Ar

二氢喹唑啉（DHQ）代表具有药理学意义的杂环核心。例如，vasicine是从天然来源分离的具有抗肿瘤活性的3,4-二氢喹唑啉生物碱[1]。Vasicine和deoxyvasicine也是有效的丁酰胆碱酯酶（BChE）抑制剂[2]。一些含有二氢喹唑啉支架的合成衍生物显示出抗菌[3]和抗真菌特性[4]。此外，该家族的一些成员已经研究了抗寄生虫活性作为trypanothione reductase [5]的抑制剂，其是kinetoplastid Trypanosoma brucei的必需酶。它们作为选择性T型钙通道阻滞剂的活性[6-11]，作为肿瘤抑制因子[12]和神经保护剂也有报道[13]。一些相关的2-氨基DHQs进行了研究作为血小板聚集抑制剂[14] ，抗高血压药[15]或β的抑制剂-分泌酶，用于治疗阿尔茨海默氏病的一个重要目标[16] 。此外，一些带有3,4-二氢喹唑啉配体的钌配合物已被研究作为加氢转移催化剂，显示出良好至优异的酮还原活性[17]。在我们研究杂环脒N-氧化物的背景下[18-22]，我们最近制备了一些合适的2-取代N-芳基-3,4-DHQs，其芳基部分具有吸电子基团（EWGs）（图1），作为新型四环硝酮的合成中间体，将作为自旋陷阱和抗微生物剂进行研究。

该文献描述了几种合成3,4-DHQ的方法。其中一些涉及氧化或还原相关的杂环（喹唑啉酮，喹唑啉或四氢喹唑啉）[23-28]。二氢喹唑啉也可以通过2-氨基苄胺（2- ABAs）与不同C2供体的杂环化来合成[3,16,17,29-36]。另一种方法是N-酰基-2- ABA的闭环，但这种策略通常需要高温和/或长反应时间[5,37-40]。

最近，我们小组描述了制备具有2-ABA不同替代模式的3,4-和1,4-DHQ的有效策略[41]。然而，通过这些途径无法获得N-芳基-3,4-DHQ。报道的C4-未取代的N-芳基-3,4-DHQ 的合成策略很少，并且都显示出局限性。经典方法涉及p-取代苯胺与多聚甲醛在矿物[42-44]或甲酸[45]酸中的反应，产生对称取代的3,4-DHQs，通常收率较低[45]，并伴有几种副产物[46,47]。此外，该策略仅限于3,6-二取代化合物的制备，因为需要p-取代的苯胺来阻断该缩合位置[48-50]。一个例外是3-（最近报道合成米硝基苯基）从-5-硝基-3,4-二氢喹唑米硝基苯胺和强质子酸的存在1,3-二氧戊环[51] 。在一个相关的方法中，N -aryl-2-ABA的闭环是由甲酸或其他来源的C2促进的，如原甲酸乙酯[52]，二芳基甲脒[53]或1,1-二甲氧基-N，N-二甲基甲胺[17]。使用另一种方法，用浓硫酸中的乙酸酐处理相应的2-ABA，得到2-甲基-6-硝基-3-（对硝基苯基）-3,4-DHQ [54]。o-硝基苄基苯胺也用作起始原料，尽管该方法涉及还原步骤以形成官能化的2-ABA并且副产物形成[55-57]。不同的策略涉及N-芳基-1,2,3,4-四氢喹唑啉的氧化[45,58]。更近期的方法从在离子液体存在下的芳族胺和甲醛和1-甲基-3-（2-（磺氧基）乙基）受控量的开始-1 ħ-imidazol-3-ium chloride作为催化剂。该反应得到相应的1,4-二氢喹啉-3-鎓四氟硼酸盐，用NaOH / EtOH处理后，进化为对称取代的3,4-DHQs [59]。其他作者报道了通过用2-硝基苄基氯将甲酰胺进行烷基化，然后在还原条件下环化[60]，或在催化还原条件下以2-ABA和CO 2作为起始原料，合成N-苯基-3,4-DHQ。[61]。

总之，已经描述的合成4-未取代的N-芳基-3,4-DHQ的方法要么限于对称取代模式，导致副产物并且产率低，需要使用复合催化剂和离子液体或涉及与硝基或氰基不相容的还原条件。在这方面，作为我们对杂环脒（参见下文）和脒正在进行的研究的一部分，N-氧化物，我们在此报告为2-烷基/芳基-的合成第一方法N-芳基-3,4- DHQs 1个轴承芳基部分中的吸电子基团。

我们的方法涉及2-ABA的两种选择性功能化，然后是闭环步骤。该前体的一些选择性N-酰化和N-烷基化已在文献中描述，在许多情况下涉及额外的保护和去保护步骤或提供适度的产率[40,62-67]。已经尝试过该基质的N-芳基化，但结果不佳[68]。导致N-官能化的2-ABA的替代策略从靛红酸酐，2-硝基苄腈，2-硝基苯甲醛，2-氨基二苯甲酮或2-硝基苄基卤等开始，并涉及与硝基或硝基的存在不相容的还原步骤。氰基[5,13,14,39,68-71]。

对化合物1的合成顺序需要前体的苄基氨基与活性卤代芳基衍生物的化学选择性芳基化。S N Ar是有机合成中广泛使用的反应[72]。然而，在等摩尔条件下以高产率实现二胺的选择性N-取代的可能性仍然是一个挑战。报道了多卤代基底的选择性S N Ar反应[73,74]，而在大多数情况下，链烷二胺需要大量过量的亲核试剂[75-77]或Boc保护[78,79]。为了以可接受的产率获得单芳基化产物。关于哌嗪的选择性S N Ar反应有一些报道[80]，但据我们所知，尚未对未受保护的伯二胺的未催化选择性N-芳基化进行系统研究。

关于导致化合物1的序列的最后一步，我们小组已经广泛研究了产生含氮杂环的闭环反应，例如5-8元环脒[81-83]，N-芳基-2-亚氨基氮杂环烷烃[84]和2-恶唑啉或其高级同系物[85]，使用多磷酸酯PPE（乙基多磷酸盐）[86]和PPSE（三甲基甲硅烷基多磷酸盐）[87]在微波辐射下。PPE和PPSE是路易斯酸型的非质子不可逆脱水剂，其同时能够活化氮和氧官能团以进行亲核攻击。这种双重行为使它们成为有价值的试剂，能够促进使用经典路易斯酸无法实现的某些环化脱水[84,85]。PPA酯的其他优点是成本低，操作简单，对环境影响最小。此外，它们与微波辐射一起使用可缩短反应时间，使原油产品更清洁，从而提高产率。根据我们之前关于DHQ的工作[41]，我们在此探讨PPA酯用于优化导致化合物1的杂环化反应的用途。