来自靛红酸酐与乙酰乙酸乙酯的环缩合的喹啉：4-羟基-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯及其衍生物的制备

从市售的2-氨基苯甲酸开始，已经开发了方便的两步合成4-羟基-2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯衍生物。在步骤1中，使用固体三光气在THF中将邻氨基苯甲酸平稳地转化为靛红酸酐。在步骤2中，酸酐亲电子试剂与由氢氧化钠在温热的N，N-二甲基乙酰胺中产生的乙酰乙酸乙酯的烯醇钠反应，导致形成取代的喹啉。乙酯在3-位的降解 - 构建策略允许构建参与HIV整合酶项目的关键芳基喹啉合成所需的α-羟基乙酸残基。

关键词：环 脱水; 艾滋病毒整合酶; 靛红酸酐; 掩蔽的酰基氰; 喹啉

与天然产物中喹啉杂环的普遍性形成鲜明对比[1]，喹啉仅存在于FDA批准的处方药中约2％[2]。最近，已显示2,3,4-三取代的芳基喹啉如BI 224436 1 [3,4]和2 [5,6]显示出对HIV-1整合酶的抑制活性，这是通过整合病毒DNA对病毒复制必不可少的。进入宿主细胞染色质（图1）[7-9]。与FDA批准的整合酶链转移抑制剂（INSTIs），dolutegravir，elvitegravir和raltegravir，arylquinolines 1和2相反 通过变构结合抑制结合整合酶的非催化位点（NCINI）。

结构 - 活性关系研究表明，2-甲基和3-乙酸残基对维持该支架的效力至关重要[10]。Boehringer Ingelheim合成喹啉1的化学开发路线如方案1 所示[11]。位置4的北三环杂环通过Suzuki偶联与碘化物3a连接，碘化物3a由草酸乙基芳基酯4a三步合成。通过碘化物5a与异丙基氯化镁氯化锂络合物的选择性卤素 - 金属交换，然后用氯代草酸乙酯淬灭，得到草酸乙酯，安装3位的α-酮酯侧链。4a的收率为29-79％[12]。该序列适用于其中R = H 的化合物的未取代的苯环。但是，用支架如4b进行喹啉2，在5-，6-，7-或8-的苯环中用卤素取代由于在Grignard酰化步骤（5b → 4b）中遇到的区域选择性问题，位置将需要不同的策略。

作为研究新的整合酶抑制试验的正在进行的研究计划的一部分，我们希望合成喹啉衍生物，如2，在喹诺酮的苯环中取代[13]。喹啉核8的已知合成已发表在由4-溴苯胺（7）和乙酰基琥珀酸二乙酯的一锅两步反应中，收率为36％（方案2）[14,15]。然而，我们尝试重复和扩大这个程序超过几百毫克的尝试遇到了不一致的结果和可变的产量。根据我们的经验，这种途径不太有利，因为：（1）需要延长室温缩合反应时间（在五氧化二磷干燥器中> 5天）以形成初始的插烯酰胺; （2）使用昂贵的二苯醚，它具有令人作呕的气味，在回流（259℃）下以0.01摩尔稀释度通过亲电芳香取代实现闭环; （3）该方法的水处理不能可靠地产生可以容易过滤的沉淀物。

考虑到与苯胺环化缩合相关的区域选择性问题和实际挑战（7 → 8），以及商业上可获得的高取代喹啉的稀缺性，我们试图采用完全不同的策略，利用2 H -3,1-苯并恶嗪-2， 4（1 H） - 二酮（靛红酸酐）化学[16,17]。靛蓝酸酐9由廉价的市售2-氨基苯甲酸衍生物（邻氨基苯甲酸）与各种羰基转移试剂如光气，三光气，羰基二咪唑或碳酸二乙酯容易地制备。因此，我们采用改进的Coppola喹啉合成方法，通过乙酰乙酸乙酯与靛红酸酐的一锅酰化，然后进行脱水的分子内环化，以获得所需的喹啉支架10 [18]。我们用氢化钠取代氢化钠作为产生乙酰乙酸乙酯烯醇化物所需的碱[19,20]。由于有机溶剂中的溶解度有限以及易燃氢气的产生，氢化钠的使用尤其受到反应放大的影响。[21,22]。氢氧化钠避免了氢的排气并产生水，从而避免使用任何特殊的安全预防措施。