通过侧链延伸/杂环化序列微波辅助合成甾体17- 外 -吡唑-5'-酮

在Δ新颖17β -吡唑-5'-酮的多步合成5甾系列被有效地从孕烯醇酮乙酸酯进行。首先通过溴仿反应和随后的乙酰化合成甾族17-羧酸作为norpregnene前体。然后将其CDI活化的酰基咪唑衍生物转化为含有两个碳原子伸长侧链的β-酮酯，而不是起始原料。在微波加热条件下，双官能1,3-二羰基化合物与肼及其在AcOH中的单取代衍生物的Knorr环化导致17- 外的区域选择性形成 - 杂环，产率高至极好。通过在NaOAc存在下从EtOH中的盐酸盐中初步释放芳基肼，可以抑制β-酮酯的酸催化的热脱羧，从而显着改善所需杂环产物的产率。发现反应速率取决于所用苯肼中存在的取代基的电子特性。在三种人粘附的乳腺癌细胞系（MCF7，T47D和MDA-MB-231）上筛选结构相关的甾体吡唑-5'-酮及其脱乙酰化类似物的抗增殖活性：

关键词： 抗增殖活性; 家乐反应; 微波; 吡唑-5-酮; 类固醇

具有五元或六元杂环的杂环雄甾烷直接与甾烷核的C-17连接，代表了半合成性激素类似物的显着亚类，因为它们具有双重药理学重要性。许多这些衍生物的显示上的抑制作用17α羟化酶-C 17,20 -裂解酶（P450 17α）酶，它充当一个重要的调节，起着内源性产生雄性激素的至关重要的作用，并且因此，在前列腺癌的发展[1]。根据广泛的结构 - 活性关系和对接研究，有效的甾体抑制剂应具有一定的结构特征，有效的P45017α抑制[1-3]，例如（i）含有O，N或S原子的五元或六元非庞大杂环，其附着于甾烷骨架的C-17位，具有能够与血红素配位的孤电子对活跃地点的铁; （ii）相对于杂环通过其与甾烷骨架连接的原子3'或4'位置的N原子; （iii）C-3处的羟基或酮基和（iv）C 16 -C 17的存在双键，有助于抑制效果，但不是必需的。一些17-杂环取代的雄甾烷，甚至那些缺乏上述结构特征的雄甾烯，也已知通过诱导细胞周期紊乱和促进细胞凋亡而不影响正常细胞增殖而对多种癌细胞显示细胞毒性[4,5]。。在后一种情况下，由于关于这些衍生物的作用方式的信息很少，因此仍无法获得详细的结构标准。

在甾族17- 外 -杂环中，含有吡唑杂芳环的那些与上述生物活性特别相关[6-9]。有趣的是，到目前为止，只有少数几种吡唑啉酮部分与甾烷骨架连接的化合物已经发表，但不是C-17 [10]。然而，这种杂环支架也是许多临床相关药物，农用化学品，染料，色素和螯合剂的重要组成部分[11-13]，因此从药理学角度来看，它对雄甾烯的C-17的引入可能是有意义的。视图。

用于合成吡唑啉酮的第一种且可能最常用的方法是基于β-酮酯与取代或未取代的肼的Knorr缩合。然而，这些反应通常具有某些缺点，例如高温或延长反应时间的必要性以及所需产物的低产率[14]。在某些情况下，通过在微波（MW）条件下进行反应可以实现速率加速和产率提高[15-17]。特别是对于吡唑-5-酮，酮 - 烯醇互变异构可能具有挑战性，在生物系统，化学反应性和分子识别中具有特殊的重要性[18]。。溶液中的互变异构平衡受到杂环的取代模式，溶剂的极性和质子性质的影响，并且在较小程度上受温度和浓度的影响[19]。

鉴于上述原因，本研究的主要目的是设计和实施含有吡唑-5-酮部分的新型甾体杂环的制备，所述噻唑-5-酮部分连接在甾烷核的C-17上，使用常规加热和MW照射。优化反应条件以提高所需产物的产率和所研究的肼试剂的取代基的影响。还通过3-（4,5-二甲基噻唑-2-基）-2在三种人乳腺恶性细胞系（MCF7，T47D和MDA-MB-231）上测定了合成化合物的体外抗增殖活性， 5-二苯基四唑溴化物（MTT）测定[20]。此外，在小鼠成纤维细胞（NIH-3T3）上另外测试最有希望的分子，以获得关于所选试剂的癌症选择性的初步结果。

适用于尝试与肼的杂环化反应的甾体β-酮酯前体4由市售的醋酸孕烯醇酮（1）经多步骤序列合成（方案1）。根据众所周知的文献方法，通过溴仿反应将第一化合物1转化为17β-羧酸2b并随后进行乙酰化[21-23]。用1,1'-羰基二咪唑（CDI）作为THF中的偶联剂活化2b后，加入丙二酸半酯的烯醇镁，由甲基丙二酸钾，MgCl 2和三乙胺在乙腈中原位制备。[24,25]。通过预形成的咪唑3酰化丙二酸镁，得到所需的双官能原料4，收率良好（79％）。