为了合成m-氨磺酰基苯甲酰胺类似物，已知其生物活性已知的小分子，从m - （氯磺酰基）苯甲酰氯开始，已开发出化学选择性方法。尽管已经报道了批量化学选择性方法，但连续流动方法显示在较高温度和没有催化剂的情况下选择性增加。总共使用类似条件合成了15种类似物，产率范围为65％至99％。这是m-氨磺酰基苯甲酰胺类似物的首次自动化学和化学选择性合成。
关键词： 流动化学; 中等通量合成; 间氨磺酰苯甲酰胺类似物
小分子通常用于调节或辅助不同生物过程的能力。通常，药物开发从筛选相对相似化合物的大型文库开始，其中仅需要毫克材料用于初级测试。确定初次命中后，合成方案必须迅速扩大到数十克，用于早期体内毒性研究，数百克用于进一步的毒理学研究和临床试验[1]。这些快速变化的要求出现在活性药物成分（API）的临床开发过程中，并且在合成方案中存在特定和相互矛盾的负担。早期合成必须非常快速和灵活，因为目前的高通量化合物筛选需要不到一周的时间用于一组10,000种化合物[2]，这远远超出目前的合成能力。一旦识别出合适的命中，合成的先决条件就会完全改变，并且需要一个健壮且可扩展的协议。在过去几年中，流动化学已成为这些相互冲突的先决条件的潜在解决方案[3-11]。流动处理适用于自动化，因此允许化合物库的快速合成，但与例如组合化学相反，所开发的方案直接用于放大。一类的小分子，其中这些原则可以申请是米 -sulfamoylbenzamides。这些化合物被证明对亨廷顿氏症和帕金森病有效[12-14]。它们抑制Sirtuin 2（SIRT2）deacetlyse蛋白（图1，AK-1，AK-7），从而改善运动技能[12,13,15]。此外，米 -sulfamoylbenzamide类似物（图1，C2-8）能够抑制聚谷氨酰胺（polyQ）聚集[14]，这是亨廷顿病中神经变性的主要原因。尽管关于这些类似物的研究有许多报道，但尚未提供合成的自动化学选择性替代方案。
最常见的合成方法从开始米（氯磺酰基）苯甲酸- [15-17] 。这种合成方法是一个两步程序，因此需要两个后续的后处理步骤，限制产量并导致更耗时的合成方法。杨等人。[18]报告了一釜合成策略米从开始-sulfamoylbenzamide类似物米 - （氯磺酰基）苯甲酰氯。在该研究中，利用磺酰基和芳酰氯之间的反应性差异，导致这些类似物的化学选择性合成。产率在46％和定量产率之间变化，需要相对短的反应时间并且二氯甲烷用作溶剂。
羧酸与胺的流动通过苯并三唑活化[19]，或与固定化试剂一起用于合成粗酰胺[20]是已知的。但是，我们想使用m - （氯磺酰基）苯甲酰氯，因为这可以在一个步骤中合成。此外，酰氯显示出高反应性[21]，使得m - （氯磺酰基）苯甲酰氯成为理想的起始原料，如Yang等人所示。[18]。通过将该反应转移到多步流动装置，我们设想了改进的化学选择性。这种现象对于流动化学来说并不罕见。通过搅拌混合典型的间歇反应; 然而，不能立即获得完美的均匀性。理想的混合条件只能通过微反应器或微混合器实现[22]。这些微反应器的小直径导致几乎理想的混合条件[23-26]，导致化学选择性提高。此外，使用自动化方法可以快速生产化合物库。此外，替代的生物相容性和水混溶性溶剂将导致灵活和自动化学选择性合成，提供适合于在反应器出口处进行初始测试的储备溶液