咪唑并[1,2 - a ]吡啶 - 稠合异喹啉衍生物的基于GBB的MCR策略

从设计角度来看，我们设想咪唑并[1,2 - a ]吡啶稠合的异喹啉6a [49,50]可以通过GBB反应/环化策略（方案1）构建。中间体GBB产物4a可以由2-乙炔基苯甲醛（2a）通过亚胺形成/形式[4 + 1]环加成/ [1,3] -H位移构建。如此获得的具有氨基和乙炔单元的GBB产物咪唑并[1,2- a ]吡啶4a然后可以进行顺序的6- 外 - 环化/逆 - 烯反应以形成所需的咪唑并[1,2- a] ]吡啶稠合的异喹啉6a。环化反应可以借助银或金催化剂实现[51,52]。

考虑到这一点，我们通过研究2-氨基吡啶（1a），2-乙炔基苯甲醛（2a）和叔丁基异氰化物（3）的GBB反应开始我们的研究。在室温下，在催化PTSA或HClO 4存在下，GBB反应在MeOH中顺利进行，得到咪唑并[1,2- a ]吡啶4a，产率为90％，在这些温和条件下未检测到环化产物6a。随后在回流的1,4-二恶烷或甲苯中加热4a，即使在酸性或碱性条件下也不能提供预期的产物6a。

然后，我们转向Ag和Au催化剂并研究了4a的金属催化的分子内环化反应，结果收集在表1中。首先，我们研究了AgOTf作为催化剂，在10mol％催化剂存在下，在回流的CH 2 Cl 2中得到环化产物6a，产率为12％。当用CHCl 3代替CH 2 Cl 2时，产率增加到45％，而在回流的CH 3 CN或1,4-二恶烷中仅得到痕量的所需产物（表1），条目1-4）。它揭示了溶剂在这种环化反应中起关键作用。为了比较，我们还测试了AgSbF 6作为催化剂，发现其效果不如AgOTf（表1，条目5）。为了提高反应效率，我们接下来在一系列Au催化剂存在下评估回流CHCl 3中的环化反应。尽管Au（PPh 3）Cl作为催化剂几乎没有发生反应，但使用Au（PPh 3）NTf 2得到令人满意的产率（70％）（表1，条目6-9）。受此结果的推动，其他Au催化剂进一步调查，Au（JohnPhos）Cl被认为是最有效的，交付6a为78％，收率为78％（表1，条目10-14）。接下来，测试溶剂对反应的影响，用CH 3CN 代替CHCl 3导致产率略微提高（83％）（表1，条目15和16）。另外，在回流的CH 3 CN中，没有其他Au催化剂提供比Au（JohnPhos）Cl更好的结果（表1，条目17和18）。总之，环化反应的最佳条件如下：Au（JohnPhos）Cl（10mol％），CH 3 CN，回流，24h。

根据手头的最佳条件，我们开始探索结构多样的咪唑并[1,2 - a ]吡啶稠合异喹啉的文库生成的反应范围，结果收集在表2中。最初，通过脒类1，取代的2-乙炔基苯甲醛2和叔丁基异氰化物的GBB反应合成了几种GBB加合物4（3））。实际上，醛组分中的乙炔基团对GBB反应的效率没有明显的空间效应，在大多数情况下，GBB产物以良好至极好的产率提供。另一方面，由于空间位阻，脒组分中氨基邻位的取代基对GBB反应效率具有负面影响（表2，条目6,11,13和17）。