通过GBB后转化策略对咪唑并[1,2 - a ]吡啶稠合异喹啉进行实用有效的方法

通过Groebke-Blackburn-Bienaymé反应，然后进行金催化的环化策略，实现了从易于获得的原料中获得生物学上有趣的咪唑并[1,2 - a ]吡啶 - 稠合异喹啉体系的多样化合成。该合成方法的特征在于温和的反应条件和广泛的底物范围，允许以中等至良好的产率快速构建结构复杂且多样的杂环。

关键词： Groebke-Blackburn-Bienaymé反应; 咪唑并[1,2- a ]吡啶; 异喹啉; 多组分反应; Ugi的反应

据报道，咪唑并[1,2- a ]吡啶具有广泛的生物活性[1-5]，这些骨骼存在于各种临床药物中，如唑吡坦（I），阿尔匹菌（II）和奥普力农（III），分别被批准用于治疗失眠，焦虑和急性心力衰竭（图1）[6]。此外，异喹啉基序代表了一种特殊的药用骨架，广泛存在于许多天然生物碱和药物活性化合物中[7]。其中一些表现出多样化的生物学特性，包括抗炎[8]，抗菌[9]，抗病毒[10]和抗肿瘤活性[11]。例如，天然生物碱小檗碱（IV）和narciclasine（V）分别具有抗血管生成和抗病毒活性[12,13]。Indotecan（VI）及其类似物idimitecan（VII）被鉴定为拓扑异构酶I抑制剂，并被推广到I期临床试验[14]。

包含三种或更多种组分的多组分反应（MCR）[15-19]通过在一锅法中形成各种键提供了对各种杂环的直接方法。这些反应不仅大大加速了化学合成[20]，而且还允许从易于获取的构件中获得各种化学结构[21]。在过去的几十年中，已经做出了相当大的努力来开发新的MCR及其在用于药物发现的生物相关分子的多样性合成中的应用[22-27]。

Ugi反应[28]是多组分反应的优雅先驱，代表了一种强大的合成工具，可用于组装多种多肽类化合物。它在天然产物和生物学上有趣的分子的易合成中发现了许多应用[29,30]。虽然Ugi-4CR产生线性α-酰基氨基酰胺，但通过与其他转化（转化后策略）相结合，可以获得多种杂环[31]。例如，Ugi / Diels-Alder过程导致苯并呋喃和吲哚的形成[32]以及结构复杂的多环系统[33]; Ugi / aza-Wittig过程允许合成2,5-二取代的1,3,4-恶二唑[34] ; Ugi / Pictet-Spengler序列为多环天然产物类生物碱提供了一种快速有效的方法[35]。因此，证明Ugi反应与其他转化的组合是有效合成新杂环的有力策略。1998年，Groebke-Blackburn-Bienaymé（GBB）反应，Ugi-3CR变异由三组独立发现[36-38]。脒，醛和异氰化物的GBB反应通过涉及异氰化物的形式[4 + 1]环加成[39]进行，得到生物学上重要的咪唑[1,2- a]]吡啶支架。由于原子和步骤经济，产品的高效率和有趣的生物学特征，GBB反应在有机合成领域引起了广泛的关注[40-42]。为了扩大GBB产品的结构多样性，进一步研究基于GBB的合成策略仍然是非常需要的。

继续我们关于快速文库合成生物学上有趣的杂环的MCR策略的研究[43-47]，我们对咪唑并[1,2 - a ]吡啶 - 稠合异喹啉体系的实际合成策略感兴趣。我们相信这种类型的多环系统可能具有有趣的生物学特征[48]。在此，我们报告了我们最近为开发GBB后转化策略所做的努力，该策略用于简明合成各种咪唑并[1,2 - a ]吡啶 - 稠合异喹啉体系。