kipukasin A的逆合成分析

从合成的角度来看，合成kipukasin A的最直接方法似乎是市售尿苷的区域选择性修饰（图2，路径a）。仔细评估后，我们意识到需要几个步骤的保护和去保护。特别是在碱性条件下，核苷中不可避免地发生2'，3'-酯交换[19-21]。合成路线将是漫长而繁琐的。因此，非常需要实用的全合成以促进其他kipukasin及其类似物的制备。

逆合成分析如图2所示（路径b）。Kipukasin A可以通过适当保护的糖基供体3与尿嘧啶（4）的Vorbrüggen糖基化[22,23]构建。邻近基团参与2'- O-乙酰基立体选择性地促进β-糖苷键形成。因此，在5-OH位置选择合适的保护基团对于成功是至关重要的。它应满足至少两个要求：（1）在Vorbrüggen糖基化过程中它应该是稳定的; （2）脱保护过程应在非常温和的中性条件下进行，对2'- O没有任何影响 - 乙酰基。同时，对于核苷合成中的Vorbrüggen糖基化，酯保护是优选的。最近，我们小组成功开发了邻炔基苯甲酸酯作为邻近参与组合成2'-修饰的核苷[24]，可以在金（I）配合物存在下以高产率和高选择性顺利除去。条件非常温和，中立。在本文中，我们继续使用邻炔基苯甲酸酯作为5'-OH基团的保护基团，以实现kipukasin A的全合成。

根据逆合成分析，我们首先开始合成芳酰基结构单元9（方案1）。1,4-二羟基-5-甲基苯（5）的Vilsmeier甲酰化得到2,4-二羟基-6-甲基苯甲醛（6），收率75％[25,26]。然后化合物6可以用K 2 CO 3作为碱与丙酮中的甲基碘反应。将得到的2,4-二甲氧基-6-甲基苯甲醛（7）用NaH 2 PO 4 / NaClO 2在DMSO 中进一步氧化，得到2,4-二甲氧基-6-甲基苯甲酸（8），收率81％[27,28]。 ]。最后，通过与草酰氯在二氯甲烷中回流得到2,4-二甲氧基-6-甲基苯甲酰氯（9）。除去溶剂和过量的草酰氯后，将2,4-二甲氧基-6-甲基苯甲酰氯（9）直接用于下一步而无需进一步纯化。

然后我们开始合成糖基化供体16作为关键构建块（方案2）。在先前的报道中，从D-木糖[29-31]或四-O-乙酰基-β-D- 制备3,5- O-二乙酰基-1,2- O-异亚丙基-D-呋喃核糖（11）。核糖（10）[32,33]。在2009年，报道是枝四的碘促进的丙酮化合物形成反应ö乙酰基β-d核糖（10）[33]。在该初步论文中，需要25mol％的碘。经过系统优化后，发现6mol％的碘可以在新鲜干燥的丙酮中有效地完成反应，得到3,5- O-二乙酰基-1,2- O-异亚丙基-D-呋喃核糖（11），产率88％。然后用甲醇中的K 2 CO 3裂解剩余的乙酰基，得到1,2- O-异亚丙基-D-呋喃核糖（12），产率93％。随后，1,2 - O-异亚丙基-D-呋喃核糖（12）与2-碘苯甲酰氯（0.9当量）的反应得到相应的5- O-苯甲酰酯13产率为80％，同时加入少量3,5-二苯甲酰酯。通过X射线衍射分析（图3）[34]明确证实了5- O-苯甲酰酯13的结构。然后Sonogashira与1-己炔的交叉偶联提供了核糖14，产率为78％[35]。

随后，使用DMAP作为酰化催化剂和三乙胺作为碱，前者合成2,4-二甲氧基-6-甲基苯甲酰氯（9）与核糖14至3- O - （2,4-二甲氧基-6-甲基苯甲酰基）核糖15反应收益率为74％。各种光谱分析（NMR，HPLC）显示没有证据表明在酯化反应过程中发生2,3- O-酯交换。用乙酸/乙酸酐/ H 2 SO 4裂解丙酮化合物基团后，得到关键的糖基化供体16，产率为74％，为异构体混合物（α/β= 1：8）[36]。

随着手中的糖基化供体16，我们开始用尿嘧啶（4）研究关键的Vorbrüggen糖基化。令我们高兴的是，以与我们在[17]中描述的方式类似的方式，证明给核苷17具有独特的β-构型以89％的产率是有效的。最后，使用我们开发的方法[24]，在含有H 2 O（1当量）和乙醇（6当量）的二氯甲烷中的5mol％Ph  上一篇文章 : kipukasin A的首次全合成 下一篇文章 : 使用苯并噻二唑基聚合物进行光伏应用的分子级结构设计