在仍有待发现的许多代码中，遗传密码是生命的核心。在设定阶段之后，我们现在可以尝试理解如何抽象操作如DNA序列与蛋白质序列之间的对应关系。最直接的过程将是氨基酸和核酸之间的直接相互作用，正如George Gamow所设想的那样。然而，在没有任何设计的情况下，事情不可能以这种智能方式发展，而是展开得更慢。遗传密码的实际出现需要一系列小步骤，包括逐步改善基于肽的代谢。正如逐步发展所期望的那样，这个过程产生了相当多的轶事特征，这些特征是纯粹历史事件的后果。
RNA代谢世界
在核酸复制之前复制逐渐更有效的代谢途径（可能与蛋白质的复制平行，正如我们在中心粒细胞实例中所见）。现在关键的问题是要了解两种过程如何联系在一起，将蛋白质和核酸联系起来。我们上面讨论的可以用Monnard的话来概括：“（1）RNA单体的合成是困难的; （2）单体聚合成功能性RNA的有效途径及其随后的序列特异性复制仍然难以捉摸; （3）鉴于早期地球上预期的化学混合物，RNA功能向孤立的细胞代谢的演变是值得怀疑的“ [50]。当肽和核苷酸同时存在于可能与外部包膜和支持代谢的各种内膜结合的细胞结构中时，我们已经离开了我们的第一个细胞起源的情景。在干燥和潮湿条件的交替下，核糖核苷酸开始聚合[51]。然而，如果不与其他分子结合，则该聚合涉及核糖的游离羟基，产生2'，5'-和3'，5'-磷酸二酯键的混合物。相反，当肽存在于混合物中时，聚合基本上通过3'，5'-磷酸二酯键[52]发生，再次强调肽在益生元核酸化学开始时的重要性。
此时，形成具有3'，5'-键的RNA分子。它们是灵活的分子，基于松弛的互补代码（A-U和G-C或G-U）探索双链区域的形成，形成茎和环。这种情况早已被调查[53]。它是涉及大量功能的RNA的大量工作的基础，包括催化活性（核酶）。因此可以预期原始代谢在此时作为肽和RNA介导的催化活性的混合物在原始细胞内发展。由于它们的结构，RNA分子很容易成为代谢反应的基质[54]，逐渐取代代谢反应开始时存在的矿物表面[34]。这定义了RNA代谢世界的阶段。
值得注意的是，这些RNA分子在翻译前代谢过程中的参与在各种代谢反应中仍然是显着的，其中tRNA分子肯定是不需要的。这是通向电子转移的基本辅助因子的途径，血红素（氨基乙酰丙酸合成[55]），尤其是膜组分如氨酰基磷脂[56]。这也与观察到一些非核糖体合成的（iso）肽是由与I类转移RNA合成酶高度相关的酶进行的观察结果一致[57]，与非核糖体蛋白质合成和RNA的同时发展保持一致。此外，通过同位素（或翻译前）修饰[34,58]修饰了多种活化的氨酰基tRNA ，这让人想起tRNA在早期代谢途径中作为基团转移支持的作用。这包括天冬酰胺酰基，谷氨酰胺基和硒代半胱氨酰基tRNA，以及用于翻译起始的甲酰化甲硫氨酰基tRNA。
所有这些观察都可以被视为过去代谢的档案[54,59]，其中tRNA祖先是关键的支持分子。有趣的是，这些过程必须从分子短于大约的分子开始。存在76个核苷酸长的tRNA，其仍显示多种形式[60]。作为一个例子，霍普菲尔德指出，tRNA可能是早期重复的结果，并且它们可能参与选择与现在形成反密码子环的区域相互作用的氨基酸[49]。最近提出了一个有趣的tRNA起源和进化时间表[61]。由于核酶参与肽键形成的催化作用，原始tRNA作为携带氨基酸的手柄，旋转臂肽合成的替代或补充将并行发展，RNA依赖性肽合成逐步进行带头。此时，RNA分子是参与代谢途径和催化的底物。同时，互补法允许RNA分子之间的模糊配对（特别是G除了与C配对之外还可以与U配对）。核糖核苷酸的正在进行的聚合导致新功能的出现。多肽合成使用携带氨基酸和RNA核酶（核糖体RNA肽中心的前体）的RNA底物用于肽形成。随后，另一类与携带氨基酸的tRNA祖先部分互补的RNA分子在这一过程中产生了正向干扰，从而改善了肽的形成。这类RNA表现为模板，以将肽的氨基酸残基定义为明确定义的序列。
RNA基因组世界
通过编码过程累积与肽序列匹配的RNA序列的后一种“肽序列指定”模板，要求合成它们的精确拷贝，即复制。该操作是从天然RNA催化活性演变而来的[62]通过使用越来越精确的互补规则（即，将特定肽合成中使用的模糊互补规则限制为标准A-U和G-C对）逐步改进其自催化再生。虽然这在纯RNA环境中也许是可能的，但是它由相同类别的共同进化分子辅助，这些肽有利于形成3'，5'超过2'，5'键。此外，肽也是机器必需的，以帮助分离复制的链，允许进一步复制[63]。因此可以预期RNA复制酶与非RNA指导的肽合成平行地快速进化。
总之，这些原始酶与能够催化肽键形成（核糖体RNA肽基转移酶中心的祖先）的RNA分子相关联，并且所得蛋白质起RNA依赖性RNA聚合酶的作用[64]。今天，这进一步证明了tRNA在RNA代谢中的早期作用，病毒RNA复制酶仍然使用tRNA样结构作为引物启动复制，将这些分子包含在另一种非翻译相关功能中。与先前讨论的祖先tRNA作为携带代谢途径的手柄的观点一起，这支持了这些结构是过去RNA复制过程的档案的观点[65]。。这些复制酶必须与核糖体RNA的合成和复制平行进化。已经提出了涉及组1族的核酶和内含子的各种模型来解释这种平行要求[66]。这个RNA基因组世界的观点实际上总结了RNA世界的广泛接受的观点，在没有RNA代谢世界的想法的情况下，它掩盖了稳定合成所需的所有代谢步骤。构建RNA所必需的核苷酸[67]。
第一个细胞和它们的血统
与凝聚层可以在单个实体内繁殖区室的方式相同[16]，磷脂囊泡形成多种细胞结构，涉及囊泡吞噬[17]。因此，RNA代谢和RNA基因组世界在单个细胞实体中结合在一起，充满膜结构（图1），显示出原始形式的吞噬作用的一般趋势[68]，这是非常合理的。。虽然通常认为较小的意味着不那么复杂和更原始，但将巨大的电子数字积分器和计算机（ENIAC，1945）与您的手机进行比较会告诉您这是一个被广泛误解的假设。空间，物质和能量的节省倾向于朝着小型化方向发展，高度进化的形式通常比它们的祖先小得多。这使得这些原始的多室细胞可能比大多数现存的细菌细胞大得多（尽管它们可以显示的形式和大小的种类很多[69]），它们肯定是高度进化的生物体（无论如何它们的后代）将在地球上生存的时间比动物和植物长得多。）
DNA和染色体的出现
在提出的方案中，蛋白质和RNA之间的对应关系已经建立，一对一。指定蛋白质的RNA模板以及催化性RNA和转移RNA也通过RNA基因组区室中的RNA复制酶复制。机器仍然非常不准确，并且正在快速探索各种序列变体。内部（细胞质）和膜蛋白的合成之间的协调通过填充细胞的细胞质的膜网络来维持。这是（在地质时间尺度上）快速发展的情况，由于核苷酸的核糖部分的不稳定性而相当不稳定。这开辟了选择性有利的代谢途径的可能性，其中核糖将被更稳定的对应物即脱氧核糖取代。这条路，[70]，然后合成相应的核酸DNA。
脱氧核糖核苷酸的出现扩展了细胞进化的范围，具有几个新的功能。特别是，RNA复制酶必须演变成两种活动，DNA复制酶和DNA依赖性RNA聚合酶（转录），因为翻译是基于RNA的。这使得导致基因连锁的过程可能同时发生。实际上，一种核酸基因与一种蛋白质的对应性引入了基因之间的竞争。由于蛋白质（和RNA）的不同挥发活性之间不可避免的定量错配，这不可能维持细胞的稳定繁殖。解决这个问题需要一些规则，允许他们协调一致的转录。强大的选择压力允许伴随细胞中基因的存在导致它们融合在一起，形成原始的多基因染色体。然而，这导致需要鉴定基因起始（启动子）以及控制元件。位于启动子区域的这些元件不需要转录，尽管它们被复制。解释它们出现的最简单方法是它们从共同起源的组合分类进化而来，允许通过平行进化的转录因子识别。结果是原始染色体含有大致重复的元件，因此允许基因上游的转录因子的组合关联。这是现存的真核生物染色体中仍然存在的情况，
虽然重要的是确保一组基因的传播，尽管它们作为细胞代谢效应物的需求可能存在巨大差异，但染色体的形成要求DNA复制是不对称的，在前导链上是连续的，在互补链。它还需要机械启动复制。现存的DNA聚合酶仍然记忆RNA在复制起始时先于DNA，因为它仍由RNA引物触发。生命的不同领域中一些DNA聚合酶成分缺乏同源性表明它们的起源是模糊的，伴随的过程在不同物种谱系出现之前首先同时发生[71]。
像许多化学过程一样，复制容易出错。这往往会产生大量的突变，导致产品不活跃，有时会产生“有希望的怪物” [72]。缺乏内在的准确性导致了校对和修复系统。通过在焦磷酸盐存在下链伸长的可逆性（和焦磷酸酶的代谢区室化）和与聚合酶相关的3'-5'核酸外切酶活性来确保校对。还有证据表明，大量的核糖核苷酸必然会广泛地意外输入到DNA中，以及需要进行错配修复[73]。。后一过程要求可以从子链告知母链。幸运的是，胞嘧啶不稳定，因为它很容易变性，随后脱氨基成尿嘧啶。这种功能性压力导致了胸腺嘧啶的发现，胸腺嘧啶是尿嘧啶的DNA特异性，等量的类似物（发现至少两次[74]）。实际上，尿嘧啶DNA糖基化酶会处理与胞嘧啶相关的突变，而复制过程中尿嘧啶的存在将被用作新合成链的标记（当使用dUTP代替dTTP时），使校对机器能够识别正确的链何时启用不匹配修复。
最后，线性染色体必须与一般代谢平行合成，其在3D结构中发展。这导致需要使它们比其严格的蛋白质编码能力所需的时间更长。另一种出路似乎是通过限制其核苷酸构件的可用性。实际上，在从头合成DNA的所有生物体中，使用NDP而非NTP合成脱氧核糖核苷酸[75]。因为NDP的浓度比NTP的浓度低10-100倍，所以DNA合成的总速率保持在比大多数细胞质组分低得多的水平。
逃避吞噬作用
第一个细胞必须将RNA代谢世界的后代（细胞质的祖先及其内部膜网络）与RNA基因组世界（细胞核的祖先）联系在一起。这些原核细胞通过开发吞噬过程来探索环境。我在别处讨论了吞噬作用的后果：它立即产生了一种互补功能，即逃避吞噬作用[76]。这可以通过至少两种方法进行，即形成复杂的抗结合包膜，或形成不能与吞噬细胞融合的蛋白脂质细胞膜。前者导致细菌，而后者导致古细菌，他们的膜基于sn -glycerol-1-phosphate代替sn- 甘油-3-磷酸[33]。由这些分子的混合物制成的双层可以形成并且是稳定的[77]，但这远远不足以允许功能性蛋白脂质膜融合。可以肯定的是，嵌入脂双层中的蛋白质与它们特异性相互作用[78]，这限制了它们识别其他结构的能力（不对称性强加了镜面会聚进化，例如参见甲硫氨酸亚砜还原酶的进化[79]）。结果是，古细菌的包膜结构与细菌的结构完全不同，这可能是它们缺乏致病性的原因[80]。这些逃逸路径允许细胞开始向小型化发展，进一步发展导致染色体形成的过程，现在将具有共同功能关联的基因组合在一起并将它们共同转录为操纵子[81]。这些过程将反映在蛋白质结构的逐步演变中，正如Caetano-Anollés及其同事所观察到的那样[82]。
同时，基因组长度得到了简化（再次记住DNA是线性的，而尺寸减小与整体宽度的三次幂相同），导致蛋白质编码基因的相当大比例。此外，连续的调节区域开始重叠，导致重复区域的逐渐减少。这与基因组序列的常见观察结果一致：乍一看，真核生物的基因组看起来重复（因此更原始，算法复杂度低[4]而原核生物（细菌和古细菌）的那些看起来是随机的（具有“隐藏的”算法复杂性）。然而这是有代价的：控制区域的叠加错过了连续控制区域的丰富组合可能性，其可用于制造多细胞生物。当原核生物最终成功吞噬一些后来被保存为共生体的微型细菌时，现代真核生物就出现了，它们演变成现今的细胞器（线粒体和叶绿体）。这个过程仍在进行中，并且在与大量生物共同演化的广泛共生体中可见，通常是多细胞[83]。虽然真核生物维持其有些重复的控制区域，利用它们驱动分化细胞丰富词典的命运，原核生物（细菌和古细菌）只能显示非常有限的细胞分化范围，基本上保持单细胞，同时保留一个仍然非常丰富的家族形状[69]。