开发合成由羧酸，氨基酸和硼酸组成的三取代恶唑的方法

已经开发了一种通过一锅恶唑合成/ Suzuki-Miyaura偶联序列合成三取代恶唑的新方法。使用羧酸，氨基酸和脱水缩合试剂，DMT-MM，然后通过Ni催化的Suzuki-Miyaura与硼酸偶联，一锅形成5-（三嗪基氧基）恶唑，得到相应的2,4,5-三取代的恶唑收益率很高。

关键词： 一锅恶唑合成; Suzuki-Miyaura联轴器; 三嗪; 5-（triazinyloxy）恶唑; 三取代恶唑

恶唑类存在于众多天然产物中，可用作多种人工化合物[1,2]。特别地，2,4,5-三取代的恶唑作为药理学有效的支架受到关注，因为通过引入多种取代基可以有效地产生结构多样性。因此，已经开发了许多合成方法，并且可以大致分为三种合成策略（方案1a）。

i）环化方法：许多方法，如使用α-酰基氨基酮[3,4]的Robinson-Gabriel恶唑合成，使用α- 酰氧基酮合成的Davidson恶唑[5]，以及这些[6,7]的修饰，已经开发出来 此外，两种原料的环加成，如α-卤代酮和伯酰胺[8]，炔烃和腈[9]，胺和α，β-不饱和羰基化合物[10]等[11]已经汇报过。然而，这些反应通常在苛刻的反应条件下进行，并且需要多步合成原料。ii）官能化方法：使用Cu [12]，Pd [13]，Mg [14]，Zn [14]等[15]开发了各种区域选择性金属化和随后的恶唑核心骨架功能化。这种线性合成方法不可避免地需要多步骤过程，并且通常需要预卤化[16]。iii）多组分方法：据我们所知，仅报告了两种策略。一种是Ugi反应的组合，其使用2,4-二甲氧基苄胺，芳基乙二醛，羧酸和异腈作为组分，以及随后的Robinson-Gabriel反应[17]。另一种是使用伯酰胺，醛和炔的Au催化的串联恶唑合成[18]。这些方法对于合成各种三取代恶唑的文库是合理的，因为可以容易地改变对应于取代基的三种起始原料的组合。然而，这些反应需要强酸性条件或高温。因此，仍然需要使用具有多种结构的三种市售化合物合成各种三取代恶唑的温和方法。

以前，我们报道了使用脱水缩合试剂4-（4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基）-4-甲基吗啉氯化物从羧酸和氨基酸中一锅法合成恶唑酮（ DMT-MM [19-22]）[23]。据报道，当使用过量的DMT-MM时，会形成5-（三嗪基氧基）恶唑。最近，Jin和同事报道，三催化苯基苯和芳基硼酸之间的Ni催化Suzuki-Miyaura偶联得到了相应的联芳基化合物[24-33]。在这种情况下，我们设想将这种Suzuki-Miyaura偶联剂应用于5-（三嗪基氧基）恶唑将提供三取代的恶唑（方案1b））。由于分别对应于恶唑的2-，4-和5-取代基的多种羧酸，氨基酸和硼酸是可商购的，因此该方法适用于多种三取代的合成恶唑。在本文中，我们描述了通过一锅恶唑合成和随后的Suzuki-Miyaura偶联合成三取代恶唑的有效方法。