由2-氨基苄胺合成二氢喹唑啉

提出了合成二氢喹唑啉的直接策略，其允许制备具有来自2-氨基苄胺（2-ABA）作为共同前体的不同取代模式的3,4-和1,4-二氢喹唑啉。存在于2-ABA中的两个氨基的所需官能化通过涉及选择性N-酰化和碳酸铯介导的N-烷基化反应的不同途径实现，避免了保护/去保护步骤。通过微波辅助闭环由多聚磷酸乙酯（PPE）促进的相应氨基酰胺，在短的反应时间内有效合成杂环。

关键词： 二氢喹唑啉; 微波炉; N-环化; N-烷基化; PPE

氮杂环是许多药物的一部分，代表具有广泛治疗潜力的结构。因此，已经投入了大量精力来开发有效，通用和快速的合成方法[1,2]。环状脒因其多种药理特性而成为感兴趣的化合物，其中一些源于它们与特定受体的相互作用[3,4]。六元杂环脒（1,4,5,6-四氢嘧啶）显示出生物活性，如在医疗实践中使用的驱虫药（噻嘧啶，莫兰特和奥克特尔）[5,6]，烟碱激动剂[7]，抗抑郁药[8]和选择性M1乙酰胆碱受体抑制剂[9,10]等等。它们的苯并环化类似物二氢喹唑啉也代表具有药理学意义的杂环核心。一些含有这种基序的衍生物已经显示出抗菌[11]和抗真菌特性[12]。据报道，它们作为选择性T型钙通道阻滞剂[13-15]和β-分泌酶抑制剂（阿尔茨海默病的重要靶点）具有活性[16]。它们也被研究作为trypanothione reductase的抑制剂[17]，一种寄生虫布氏锥虫的必需酶，以及作为神经保护剂[18]。

已经使用不同的策略来制备二氢喹唑啉。它们中的一些涉及环状前体，例如喹唑啉酮，喹唑啉或四氢喹唑啉，它们可被还原或氧化以产生二氢喹唑啉[17,19-25]。非环状前体的杂环化也已用于合成这些杂环。许多方法使用2-氨基苄胺（2-ABA），其在氧化条件下与脒，羧酸，原甲酸酯或醛反应，得到N-未取代的二氢喹唑啉[11,16,26-35]。一种不同的方法是基于官能化2-氨基苄胺的杂环化[36,37]，例如N-的环化（2-氨基苄基）酰胺，通常需要剧烈的条件或长的反应时间[17,18,21,22,29,38-40]。杂的方法包括亲核加成仲胺至碳二亚胺，随后通过分子内共轭加成到α，β -不饱和酯[12-15]或铜催化的环N- arylamidines [41] ，等等[42] 。大多数已经提到的方法已经应用于3,4-二氢喹唑啉的合成。其中，只有少数用于制备1,4-二氢喹唑啉，这是一种相当未开发的杂环骨架。

除了杂环化本身之外，用于合成二氢喹唑啉的无环前体的制备仍然具有挑战性，因为在某些情况下它包括2-ABA的氨基的选择性N-官能化。例如，脂肪族氨基的选择性酰化是通过在Zr（偶氮苯-4,4'-二羧酸酯）[43]存在下用苯甲酸处理二胺，与叔丁基过氧苯甲酸酯[44]和乙酸异丙烯酯[45]，或通过DCC介导的与羧酸的偶联[38]。据我们所知，尚未报道N 1 - 烷基-2- ABA的选择性酰化。

还报道了使用三氟甲磺酸酯，卤素或CCl 3衍生物烷基化2-ABA的脂族氨基。然而，这些反应通常与反应时间长，产率低和选择性低有关[46,47]。通过使用诸如9-BBN [48]或Boc [39]的保护基团实现2-ABA的选择性单官能化，其需要随后去除。其他替代合成策略使用诸如2-硝基苯甲酰氯，2-硝基苯甲醛，2-氨基苯甲酰胺，2-氨基二苯甲酮，2-硝基苄基溴等基质，其需要额外的还原步骤[17,18,29,49-51]。

多磷酸乙酯（PPE）和三甲基甲硅烷基多磷酸盐（PPSE）是路易斯酸型的温和不可逆脱水剂。他们已经找到了应用于合成有用的转化，如将酰胺转化为腈[52,53]或贝克曼重排[52,54]。它们还广泛用于杂环合成，包括微波辅助反应。公认的广泛的官能团耐受性，稳定性和低环境影响是这些试剂的额外优点。Cyclocondensation是杂环合成的基本工具，微波（MW）加热已在该领域找到了有趣的应用[55,56]，克服了传统加热典型的低反应性和副反应引起的限制[57]。

我们之前曾报道了MW辅助合成1,4,5,6-四氢嘧啶及其同系物，通过多磷酸（PPA）酯PPE和PPSE促进的环化脱水反应[58-60]。这种策略被成功地应用到的1-芳基-2-亚氨基-1-氮杂环烷烃的合成[61]，2-唑啉，5,6-二氢-4- ħ-1,3-恶嗪和4,5,6,7- -tetrahydro-1,3-oxazepines [62]。

在该工作的继续中，我们在本文中提出了从容易获得的2-ABA作为共同前体开始合成二氢喹唑啉的有效策略。该途径允许制备具有不同取代模式的3,4-二氢喹唑啉1和1,4-二氢喹唑啉2