分子钳位法

早期发展

“分子钳”概念（方法A，图1）代表分子内糖基化策略的第一个一般概念。通过系链连接糖基供体和受体远离反应中心。这些连接策略清楚地将分子钳制方法与其他分子内概念区分开来，其中连接涉及反应位点之一，IAD中的受体羟基或供体的离去基团。Kusumoto等人介绍了“分子钳制”。[46]然而，这个术语在很久之后由同一组创造[51]。我们采用这个术语来概括地指代这个概念，在其他应用中，Ziegler也称之为“预先安排的糖苷的分子内糖基化”。[52,53]，“模板指导的环糖基化”，作者：Valverde等。[54]，Takahashi [55]的 “远程糖苷化” 和Demchenko [56]的 “模板化寡糖合成” 。

最初由Kusumoto等人介绍。在1986年[46]，分子钳制清楚地证明了分子内糖基化可以提供的优势。第一次尝试获得来自供体1和受体2的胞壁酸的目标二糖失败（方案2）。作者合理地说“......需要一种新型装置来促进耦合。因此，我们试图在糖苷化反应之前将两种组分与酯键连接，酯键比糖苷键更容易形成。......糖基化反应然后变成分子内过程，因此可以预期更容易进行。“然后，作者提到了肽化学领域的一个已知现象，“两个待耦合的成分已被辅助基团紧密结合在一起。”

考虑到这个一般性的想法，并且在“检查分子模型”之后，作者创造了化合物3，其通过胞壁酸部分被束缚到供体的C-6位置，在他们看来“在空间上最有利于形成β（1→4）糖苷。”事实上，在加入TsOH的存在下糖基化顺序后50 ö C，甲醇分解，和每乙酰化，二糖4是在20％的产率分离。然后作者非常合理地得出结论“因此，保持两个糖部分彼此紧密接近的酯键的存在肯定有利于在上述实验中形成所需的糖苷键。因此，这是糖苷化反应中所谓的“熵激活”的第一个例子。“作者还预测，”这项工作中证明的“熵激活似乎具有广泛的适用性......”并且公开了他们将反应联系起来的尝试对应的二羧酸。这是对该领域未来发展的最终观点，但在齐格勒复活这一概念之前已经过去了十年。

灵活的succinoyl和相关的系绳

Ziegler及其同事研究了使用柔性琥珀酰基连接体连接糖基供体和受体对应物。该反应被称为“预先安排的糖苷的分子内糖基化” [52,53]。与所有“分子钳”应用一样，反应对应物的束缚发生在不直接涉及糖基化位点的位置：受体羟基，如IAD或供体离去基团，如基于离去基团的方法。根据Ziegler对方案3中所示的这一概念的实施，在DCC和DMAP存在下，在C-2上配备有琥珀酰基的糖基供体5与二醇半乳糖基受体6偶联。得到的系绳化合物7获得63％的产率。后者的分子内糖基化得到环化合物8，产率为76％，其顺序脱酰化和全苯甲酰化，得到74％的二糖9，为纯1,2- 反式异构体[52]。将这种方法扩展到其他位置和糖系列表明立体选择性可以放宽，并且似乎取决于供体 - 受体匹配 - 错配。因此，当琥珀酰基与半乳糖基受体的6-OH连接时，得到等量的α-和β-异头物。此外，当使用葡糖基受体时，主要得到1,2- 顺式连接的产物。

Valverde等人。还研究了琥珀酰系链[54]，但他们的研究主要集中在下面描述的邻苯二甲酰基和非对称连接基。在所研究的其他柔性接头中，还有碳酸盐[57]，以及草酸[57]，丙二酸[53,57,58]和戊二酸[59]二羧酸。然而，与琥珀酰基接头的情况一样，更高的柔韧性导致更松弛的立体选择性。该方法的进一步变化包括改变大环的大小，间隔物的扭转刚度，附着于供体和受体的位置，羟基的相对构型和接头的长度[58,60-72]。。在早期的实例中，亚二甲苯基和邻苯二甲酰亚胺基连接基显示出非常高的效率，并将在下面突出显示。下面讨论的另一个早期发展是肽模板合成。除了导致进一步发展的这些有影响力的早期研究之外，这个主题得到了全面的概述，对于早期的发展，读者应该参考原始参考文献和该主题的优秀综合概述[38,40]。普遍接受的事实是，属于一般分子钳理念的许多糖基化的结果可能是不可预测的。因此，实际上在这一类别下开发的每种方法都被广泛研究并应用于各种糖系列和目标[58,73,74]。

邻苯二甲酰基和相关的系绳

Ziegler [53]也引入了邻苯二甲酰拴系，Valverde等人实际上同时引入了邻苯二甲酰拴系。[54]为“模板指导的环糖基化”。在后一种应用中，糖基供体前体与邻苯二甲酸酐反应得到相应的酯。用亚硫酰氯活化用于将供体束缚在糖基受体对应物上，并且在微波辐射下使用锡介导的偶联来控制区域选择性。然后将栓系化合物10在NIS / TfOH存在下糖基化，得到化合物11（方案4）。用NaOMe除去系链，将产物全面乙酰化，得到12作为α-（1→3） - 连接的异构体。在这种情况下的区域选择性是由邻苯二甲酰基系链连接到邻近的C-2位置驱动的。相反，6,6'-连接的供体 - 受体对13导致形成（1→4） - 连接的区域异构体15 [64]。显然，刚性邻苯二甲酰基系链有助于实现高区域选择性，因为活化供体的异头中心不能容易地伸出远处位置的羟基。

在其他应用中，例如在葡糖基供体系列中，该应用效果较差。例如，当邻苯二甲酰基连接体连接到受体的主要位置时，观察到松弛的区域选择性[64]。此外，在配备有C-2非参与基团的葡糖基供体的情况下，观察到松弛的立体选择性。Valverde在al。还研究了衍生自苯-1,3-二羧酸的间苯二甲酸系链，并观察到在许多应用中改善的立体选择性[65]。邻苯二甲酰亚氨基束缚进一步扩展到许多有用的应用，包括由Takahashi合成支化结构和通过下面讨论的Fukase合成环糊精。

因此，Takahashi等人。考虑到柔性琥珀酰和刚性邻苯二甲酰基系链，但基于相对构象和能量的计算研究的结果选择后者[55]。为了将远程糖苷化方法应用于4,6-支化三糖的合成，在DCC和DMAP存在下将邻苯二甲酰化硫代糖苷17与受体前体16的6-羟基偶联（方案5）。以97％的收率完成束缚，并通过用DAST和NBS处理将所得的缀合物转化为糖基氟化物，产率为89％。最后，用H 2完成对甲基苄基醚的选择性裂解在Pd（OH）2 / C上提供93％收率的供体 - 受体缀合物18。随后的远程糖苷化18在Cp 2 HfCl 2和AgOTf 存在下在CH 2 Cl 2中在回流下进行。得到环化产物19，产率37％，用NaOMe除去系链，将得到的游离羟基乙酰化，得到支链三糖20。