β-糖基溴介导的硒糖苷的迭代糖基化

吉田和他的同事通过β-糖基溴的中间体使用硒代糖苷开发了基于预活化的糖基化方法（方案3）[27,28]。在加入0.5当量的溴后，一半的硒代糖苷供体4将被活化以推测形成糖基溴5伴随着PhSeBr的产生。PhSeBr可以与剩余的供体4反应以定量激活4。在供体预活化后将受体添加到反应混合物中，得到原酸酯6。原酸酯6用三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯（TMSOTf）原位重排成二糖如图7所示，可以进行溴促进的糖基化以进一步延长链。例如，用溴预先激活单糖8，然后加入双功能二糖结构单元10和随后的TMSOTf促进的原酸酯重排，产生三糖硒糖苷11，产率为90％（方案4）。按照相同的反应方案，三糖11和糖基化受体9产生四糖12，其进一步延伸至七糖13。该方法也已用于产生植物抗毒素激发子活性低聚葡糖苷的文库[28]。

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方案3： Bromoglycoside介导的糖基化。

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方案4：基于糖基溴的介导的基于硒代糖基供体的迭代糖基化。试剂和条件：（a）Br 2，（0.5当量），0℃，CH 2 Cl 2 ; 那么10或9，rt; 然后TMSOTf（0.1当量），0°C。

该糖基溴介导的硒代糖苷酶迭代糖基化的限制是它限于1,2- 反式糖基键的形成。此外，需要额外的异构化步骤以将原酸酯转化为所需的糖苷。

基于预活化的2-吡啶基糖苷的迭代糖基化

O-未受保护的2-吡啶基糖基供体已用于寡糖合成[29]。Ye组报道了使用受保护的2-吡啶基供体的预活化方案[30]。使用Tf 2 O作为促进剂进行2-吡啶基糖苷14的预活化，然后加入受体15，以96％的收率产生二糖16（方案5a）。受体也可以带有2-吡啶基糖苷配基，如受体18。供体17与受体18的基于预激活的糖基化得到二糖中间体，然后进行另一轮Tf 2 O介导的糖基化，在一锅中产生三糖20（方案5b）。由于化合物16和20具有相对简单的结构，因此需要在更复杂的低聚糖的全合成中建立该2-吡啶基糖基化方法的范围。

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方案5：使用2-吡啶基糖基供体的基于预活化的糖基化。

化学选择性脱水糖基化与糖基半缩醛

大多数糖基化反应需要糖基供体的异头位置的官能化，然后与启动子反应以诱导供体不可逆地转移至受体[31-35]。用于脱水糖基化的受体的糖基半缩醛的异头羟基的置换是一种令人感兴趣的替代方案，因为由于与反应混合物中存在的痕量水的竞争性反应，糖基半缩醛通常是糖基化反应中不希望的副产物。Gin组使用糖基半缩醛建立了预活化糖基化程序[36]。例如，半缩醛供体21用Tf 2 O和二苯基亚砜（Ph2） SO）在-40°C。然后加入受体异丙醇，得到86％收率的糖苷22（α：β= 27:73，方案6）。该糖基化策略可应用于多种糖基受体，包括氧，硫，碳和氮亲核试剂（图1）[36]。即使是非反应性的N - （三甲基甲硅烷基）三甲基乙酰胺也可以被有效地糖基化，得到相应的糖基酰胺26。

基于预激活的硫代糖苷的化学选择性糖基化

巯基糖苷是最常用的构建单元之一，因为它们在构建块制备中常见的广泛合成转化下具有高稳定性[41]。同时，温和的启动子可用于硫代糖苷激活。硫代糖苷对糖基化的异头反应性可受到聚糖环上的保护基团以及硫醚糖苷配基的大小和亲核性的显着影响[42-44]。关于如何微调异头反应性的广泛研究最终建立了强大的基于反应性的化学选择性糖基化方法[11]。在该策略中，具有高端基异构反应性的硫代糖基供体与具有较低端基异构反应性的双官能硫代糖基受体混合在一起（方案12）。加入启动子后，优先激活供体以使受体糖基化。然后，所得的二糖可以直接用作供体，与另一种双官能硫代糖苷反应，具有更低的端基反应性。当选择具有合适的异头反应性的结构单元时，可以在一个罐中进行多个糖基化反应，而不需要合成操作或纯化高级寡糖中间体。这项策略已在其他检讨中涵盖[23,42]，已被用于成功合成一系列复杂的低聚糖，包括人乳低聚糖[45]，胚胎干细胞表面碳水化合物标记物Lc4 [46]，Globo-H六糖[47]和肝素样低聚糖[48]。

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方案12：基于反应性的一锅化学选择性糖基化。

基于反应性的化学选择性糖基化方法的显着缺点是要求糖基供体必须具有比受体更高的异头反应性以优先供体活化。因此，必须进行广泛的保护基团操作以制备具有所需异头反应性的结构单元。此外，构件的相对端基反应性值可以根据受体的结构和反应条件而变化[44]，这在准确预测反应结果方面提出了挑战。

可以通过预活化来克服基于反应性的化学选择性糖基化的上述缺点。在预活化方案下，在不存在受体的情况下活化硫代糖基供体以形成反应性中间体（方案13））。在完全供体活化后，加入硫代糖基受体，其与中间体反应形成所需的糖苷，而不需要额外的促进剂。得到的二糖具有硫醚糖苷配基，其可以进行另一轮预活化和糖基化以快速扩链。由于供体活化和受体糖基化在两个不同的步骤中进行，预活化策略避免了糖基供体必须具有比受体更高的异头反应性以进行优先活化的要求，从而赋予构建块设计更大的灵活性。