二氟化侧链的咪唑并[1,2- a ] -N-杂环衍生物的制备

使用有氧氧化偶联，不同的新的咪唑并[1,2 一 ] - ñ -heterocycles与宝石 -difluroroalkyl侧链已在公平收益率通过反应制备的宝石与氨基吡啶，-pyrimidines和-pyridazines -difluoroenones。这种类型的稠合杂环化合物作为各种生物活性化合物的关键核心结构起着重要作用。此外，从氯代咪唑并哒嗪衍生物开始，已经成功地进行了Pd催化的偶联反应以及亲核取代，以增加分子多样性。

关键词： 好氧氧化偶联; 咪唑并[1,2- a ] - N-杂环; 宝石 - 二氟烷基衍生物; 炔丙基氟化物

含氮杂环化合物经常存在于生物活性天然存在的化合物中，以及合成药典中。咪唑并[1,2- a ]吡啶是一种重要的杂环系统，存在于许多分子中，具有多种生物活性，如抗病毒，抗菌，抗肿瘤，抗炎，抗寄生虫，催眠等[1-5]。它被认为是一种关键的支架，因为它广泛存在于许多候选药物和药物中，如唑吡坦[6]（1a，用于治疗失眠症）和阿尔卑虫[6]（1b），一种抗焦虑药物）。一些咪唑并吡啶衍生物也可作为β-淀粉样蛋白形成抑制剂，GABA和苯并二氮杂受体激动剂，以及强心剂[7-10]。此外，咪唑并[1,2- a ]吡啶的生物活性证明强烈取决于C2和C3位置上取代基的性质。例如，3-芳酰基咪唑并[1,2 - a ]吡啶1c也表现出良好的抗癌特性[11,12]，而咪唑并[1,2- a ]嘧啶2也因其抗结核活性而闻名[13]，咪唑并哒嗪3作为sirtuin调节剂[14]。

另一方面，氟或氟化基团掺入有机分子已被广泛认为是药物研究中药物开发的一般策略。这与氟的电负性，大小和亲脂性有关[15,16]，它可以通过例如许多药物和药理学工具的代谢稳定性和生物利用度的增加来强烈改善分子的生物学特性。因此，氟化分子的制备对于有机和药物化学家来说是一个非常有吸引力的研究领域[17-20]。

我们的研究计划旨在基于氟化炔丙基衍生物的易获取性和多功能性来合成新的氟化分子[21]。因此，考虑到咪唑并稠合的已知生物学性质Ñ -heterocycles，我们产生了兴趣，这种类型具有的新衍生物的制备宝石如所示-difluorinated侧链图1。这种新的氟化杂环可能对生物有机和药物化学研究感兴趣。

有几种咪唑并吡啶的合成方法可供选择，但到目前为止，只有少数例子报道了这种支架的构建，引入了氟[22]，三氟甲基[23]或三氟乙基[24]。在本文中，我们报道了由Hajra等人开发的有效策略合成咪唑并[1,2- a ]吡啶，咪唑并[1,2- a ]嘧啶和具有氟化侧链的咪唑并哒嗪。[25]。开发用于合成3-芳酰基咪唑并吡啶的该方法涉及乙酸铜（II）催化的好氧氧化胺化，并且其通过串联迈克尔加成然后进行分子内氧化胺化进行。因此，我们的目标分子A可以通过2-氨基吡啶与α，β-不饱和酮B的氧化偶合来合成，它们本身可以通过碱介导的异构化过程容易地从宝石 - 二氟丙基醇C获得（方案1）[26,27] ]。