连续的肼基 - 叠氮 - 叠氮化物反应：合成含有1,5-二取代四唑的酰肼

基于异氰化物的多组分反应（IMCR）允许通过一锅合成构建相对复杂的分子。IMCR以连续或顺序方式的组合进一步扩展了所获得分子的复杂性。在此，我们报道了该方法在合成带有1,5-二取代四唑的酰肼方面的有效应用。我们的策略仅通过三个步骤完成：首先，一锅肼基 - 叠氮 - 叠氮化物四组分反应; 第二次是肼解，最后是另外的肼基 - 叠氮 - 叠氮化物反应。该序列以中等至优异的产率提供标题化合物。本文合成的产物在其结构内含有可以容易地改性的官能团，以获得新的1,5-二取代的酰基肼基四唑。

关键词： 酰肼; 连续的Ugi反应; 1,5-二取代四唑; 基于异氰化物的多组分反应（IMCR）; Ugi-叠氮化物反应

四唑是广泛研究的，有用的非天然杂环骨架，其中氮含量最高的稳定杂环[1,2]。四唑环系统在有机化学，配位化学和农业中具有多种应用，特别是它具有广泛的生物学特性，如镇痛，抗炎，抗病毒，抗癌等[3-5] ]。

文献中最广泛描述的四唑核是1,5-二取代的四唑[6,7]，因为它具有广泛的药理活性。例如，西洛他唑（抗炎药），戊四唑（循环和呼吸兴奋剂）和野生四唑（抗糖尿病药）是含有1,5-二取代四唑核的药物，以及用作血管紧张素受体的药学上重要的四唑氯沙坦和缬沙坦。阻滞剂（图1）[8]。

近年来，1,5-二取代四唑的合成引起了全世界几个研究小组的注意，不仅因为它们的重要药理活性，而且还是对顺式 - 酰胺键的极好模拟。此外，它们可用于预先组织肽的酰胺键[9]。

用于合成四唑的大多数方法具有局限性，包括原料的多步合成和/或昂贵试剂的使用。最常用的1,5-二取代四唑的合成是分子间环加成反应和基于异氰化物的多组分反应（IMCR）。事实上，使用TMSN 3（三甲基甲硅烷基叠氮化物）作为酸组分的Ugi-多组分反应，最初由Ugi于1961年报道[10]，是合成1,5-二取代四唑的最佳和最通用的方法之一，因为内在生成的分子多样性[11-15]。由于Ugi反应也需要胺组分，我们设想肼基化合物（RNHNH 2）与TMSN的反应3可以提供含有肼基和四唑部分的有用化合物。

术语“肼基的Ugi”首次提出了hydrazinopeptides的合成[16]在2010年连续的肼基Ugi反应中的应用也已在文献中描述的[17] 。除此之外，将肼基引入几类化合物中具有几个优点。例如，肼基肽包含一类具有良好生物学和构象活性的肽模拟物[18-21]。值得一提的是，在这些化合物中，所谓的“肼基转化”是通过肼基之间的分子内氢键形成的。由此产生的独特二级结构可以改善这些化合物的蛋白水解稳定性[22]。1961年首次报道了Ugi反应中的酰肼（酰肼）[23]，并且一些天然产物含有该部分，例如维生素B6拮抗剂linatine [24]和抗生素Negamycin，对革兰氏阴性菌有活性[25]等等[26]。此外，发现三取代的酰肼可用作叔酰胺生物等离子体[27]。因此，非常希望有一种方法能够容易地将肼基结合到更复杂的分子中。在这方面，Dömling等人。最近我们描述了使用N-羟基酰亚胺作为Ugi反应中的酸组分合成α-肼基酰胺[28]。

作为我们继续努力使用连续多组分反应以少量步骤获得新分子的一部分[29-31]，我们在此描述了仅通过肼基 - 叠氮化物反应合成酰肼基双噻唑的简明而有效的策略。三个步骤。在我们的工作过程中，Dömling等人。报道了通过一种侧重于其后环化策略的不同方法合成肼基四唑[32]。